胰腺癌疼痛治療方法簡(jiǎn)要綜述

李婕琳

胰腺癌具有惡性程度極高、危害性極大、患者生存時(shí)間極短等特點(diǎn)，其5年生存率低于5%[1]。疼痛為大多數(shù)癌癥患者就診時(shí)主要癥狀，然一旦出現(xiàn)疼痛，患者常處于中晚期，失去早期手術(shù)最佳時(shí)期，而中晚期頑固性疼痛嚴(yán)重影響絕大多數(shù)患者生活質(zhì)量和生存時(shí)間，甚至導(dǎo)致患者拒絕治療或自殺心理傾向發(fā)生，控制疼痛能明顯提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。胰腺癌疼痛治療以藥物為基礎(chǔ)，常需聯(lián)合運(yùn)用手術(shù)、介入、神經(jīng)阻滯術(shù)、化療、放療、麻醉、心理、中醫(yī)多學(xué)科協(xié)作、多方式聯(lián)合、個(gè)體化綜合治療，因此選擇最佳的鎮(zhèn)痛治療方法，成為胰腺癌姑息治療中不可缺少的重要組成部分。本文就目前中晚期胰腺癌患者疼痛治療主要方法作一簡(jiǎn)要綜述。

1 胰腺癌疼痛的基礎(chǔ)

胰腺癌的侵襲、轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)，特別是神經(jīng)浸潤(rùn)顯著高于其他腫瘤，目前研究多認(rèn)為疼痛發(fā)生主要與胰腺癌的嗜神經(jīng)特性有關(guān)，但具體原因目前尚不太明確。胰腺的神經(jīng)支配主要有：①來(lái)自腹腔神經(jīng)叢及其他神經(jīng)叢伴隨動(dòng)脈走行的神經(jīng)纖維（交感神經(jīng)）。②來(lái)自右腹腔神經(jīng)節(jié)及腸系膜上叢組成的胰頭叢。③來(lái)自左腹腔神經(jīng)節(jié)主要分布于胰尾。胰腺的痛覺(jué)纖維位于交感神經(jīng)內(nèi)，主要是經(jīng)過(guò)胰頭叢、胰支及腹腔神經(jīng)叢隨內(nèi)臟大神經(jīng)（T4～10）、內(nèi)臟小神經(jīng)（T9～11）和腰交感干進(jìn)入脊髓后經(jīng)脊髓丘腦側(cè)束達(dá)丘腦腹后外側(cè)核，最后散布在腹尾內(nèi)側(cè)小細(xì)胞核、中央中核和束旁核等核團(tuán)中。胰腺癌所致的疼痛主要原因有：①胰腺癌對(duì)周?chē)窠?jīng)的直接浸潤(rùn)；②胰腺周?chē)窠?jīng)炎癥或纖維化；③胰腺的腫物或炎癥致包膜張力增加，刺激感覺(jué)神經(jīng)纖維；④胰頭腫塊或炎癥致胰管內(nèi)壓力增高。有40%～80%晚期胰腺癌患者以腹痛為第一癥狀，幾乎所有患者在臨終前均有難以緩解的腹痛而備受折磨[2]，止痛不僅能改善患者的癥狀，而且能有效提高患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期[3]，因此，鎮(zhèn)痛成為當(dāng)前中晚期胰腺癌癌痛患者首要且至關(guān)重要的任務(wù)。

2 臨床常用的疼痛分級(jí)方法以及疼痛治療后相關(guān)臨床指標(biāo)

2.1 常用疼痛分級(jí)方法

①根據(jù)主訴疼痛程度分級(jí)法（VRS）：按疼痛層次從無(wú)痛、輕度、中度和重度疼痛分為0～ Ⅲ 4級(jí)。該方法采用形容詞描述疼痛程度。②目測(cè)模擬疼痛程度分級(jí)法（VAS）即劃線法：用一長(zhǎng)10cm的直線，左方代表無(wú)痛，右端代表最劇烈疼痛。由患者在最能代表其疼痛程度處劃一交叉線表示，從左端至劃線處的mm數(shù)即疼痛的指數(shù)。③數(shù)字疼痛程度分級(jí)法（NRS）：從0～10數(shù)字，表示從無(wú)痛到最劇烈疼痛，由患者自己圈出一個(gè)數(shù)字，以表示患者的疼痛程度。該方法簡(jiǎn)單易懂，可以反映較輕微的疼痛變化和動(dòng)態(tài)反映疼痛的療效反應(yīng)。

2.2 疼痛治療后相關(guān)臨床指標(biāo)

①疼痛改善情況觀察，按國(guó)際通用的NRS評(píng)估，即0～10分即用0～10的數(shù)字代表不同程度的疼痛，0為無(wú)疼，10為劇烈疼痛，該記分大致分為3級(jí)：1～3為輕度疼痛，4～6為中度疼痛，7～10為重度疼痛。②生存質(zhì)量評(píng)分生存質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)Karnofsky（ KPS）：一切正常，無(wú)不適或病癥（100）；能進(jìn)行正?；顒?dòng)，有輕微病癥（90）；勉強(qiáng)可以進(jìn)行正?；顒?dòng)，有癥狀和特征（80）；生活可自理，不能維持正常生活及工作（70）；有時(shí)需要輔助，但大多數(shù)時(shí)間可自理（60）；常需要人幫助（50）；生活不能自理，需特別照顧（40）；生活嚴(yán)重不能自理（30）；病重，需住院積極治療（20）。③臨床收益反應(yīng)（CBR）：疼痛的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)多用臨床收益反應(yīng)（CBR），根據(jù)1997 年Burris 等制訂的標(biāo)準(zhǔn)。

3 疼痛治療方法

3.1 藥物治療

3.1.1 鎮(zhèn)痛藥物

臨床上中晚期胰腺癌患者疼痛治療首先采用保守姑息治療方法，藥物治療癌痛作為目前基礎(chǔ)的必不可少的鎮(zhèn)痛手段，需遵循WHO “癌痛三階梯治療”，按時(shí)、盡量無(wú)創(chuàng)、足量給藥，以減輕患者的痛苦。三階梯即根據(jù)癌痛程度，按順序由弱到強(qiáng)或由一級(jí)到三級(jí)逐級(jí)選擇給藥。第一階梯：應(yīng)用非阿片類(lèi)藥物，以阿司匹林為代表藥物，主要是治療輕中度疼痛；第二階梯：應(yīng)用弱阿片類(lèi)藥物，主要用于中度疼痛，以可待因?yàn)榇?；第三階梯：應(yīng)用強(qiáng)阿片類(lèi)藥物，以嗎啡為代表，多需聯(lián)用非阿片類(lèi)藥物，可產(chǎn)生增效，并減少阿片類(lèi)藥物不良反應(yīng)等作用。根據(jù)WHO癌痛三階梯治療原則，通過(guò)系統(tǒng)和規(guī)范治療，90%以上的癌痛可獲良好控制。缺點(diǎn)為：?jiǎn)岱阮?lèi)藥物不良反應(yīng)大，有成癮性，可能導(dǎo)致患者便秘，惡心、嘔吐，呼吸抑制和精神狀態(tài)的改變，聯(lián)合用藥可減少不良反應(yīng)。

3.2.2 輔助用藥

研究發(fā)現(xiàn)，癌痛患者的抑郁癥狀明顯高于不伴有癌痛患者，疼痛的心理效應(yīng)可影響沖動(dòng)的傳遞過(guò)程、疼痛的反應(yīng)過(guò)程、鎮(zhèn)痛的效應(yīng)以及疼痛的原發(fā)因素，顯著加重疼痛程度和干擾藥物、手術(shù)或放療的鎮(zhèn)痛療效[4]。胰腺癌患者的抑郁伴發(fā)率高達(dá)98%，顯著高于其他消化道腫瘤，為加重胰腺癌癌痛的重要因素絕大多數(shù)中晚期癌癥患者常并發(fā)焦慮、抑郁等不良心理疾病的發(fā)生，單靠止痛藥不能起到很好的鎮(zhèn)痛效果，常需聯(lián)用抗抑郁、抗焦慮、抗驚厥等藥物，能增強(qiáng)止痛效果。而研究顯示，抗抑郁治療可增強(qiáng)阿片類(lèi)藥物的鎮(zhèn)痛效果，有助于改善患者情緒和興趣，提高生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期，臨床有效率高達(dá)80%～90%，然對(duì)神經(jīng)源性疼痛的療效更佳。

3.2 手術(shù)及介入治療

手術(shù)切除作為早期胰腺癌的惟一治愈方法，但90%以上的患者初診時(shí)一般處于中晚期而難以行手術(shù)根治[5]。胰腺癌導(dǎo)致膽胰管狹窄或梗阻可致黃疸，或壓迫十二指腸造成梗阻均可造成疼痛，解除梗阻為有效措施。對(duì)于膽管、胰管、十二指腸梗阻可根據(jù)情況分別實(shí)施不同的手術(shù)，體質(zhì)尚可者可行膽管引流術(shù)；內(nèi)鏡治療亦日漸成熟，創(chuàng)傷小、恢復(fù)快，成為緩解膽管、胰管、十二指腸梗阻的主要治療措施，包括內(nèi)鏡下十二指腸乳頭括約肌切開(kāi)術(shù)、鼻膽管引流術(shù)和膽管內(nèi)支架引流術(shù)、胰管括約肌切開(kāi)術(shù)及內(nèi)引流術(shù)等。缺點(diǎn)為手術(shù)為侵蝕性、創(chuàng)傷大、恢復(fù)慢，部分患者術(shù)后生活質(zhì)量無(wú)改善，癌痛并無(wú)減輕甚至加重。

3.3 神經(jīng)阻滯治療

常見(jiàn)的神經(jīng)阻滯治療癌痛方法有4種：①胰周神經(jīng)切斷術(shù)：適用于對(duì)于病變位于胰頭部無(wú)胰管擴(kuò)張、囊腫及結(jié)石者可行胰頭叢切除術(shù)，該術(shù)不僅打斷胰腺的痛覺(jué)傳導(dǎo)通路，保留了其他腹部臟器神經(jīng)支配的完整性，故其他不良反應(yīng)較少，腹痛均會(huì)得到不同程度的緩解，部分患者有疼痛復(fù)發(fā)，但因剖腹和開(kāi)胸難以推廣，近年隨著內(nèi)鏡發(fā)展，手術(shù)創(chuàng)傷小，時(shí)間縮短，恢復(fù)快，因此用腔鏡行內(nèi)臟神經(jīng)切除，腹腔神經(jīng)切除得以推廣。②化學(xué)性腹腔內(nèi)臟神經(jīng)去除術(shù)：國(guó)外由Copping 1969年首次采用乙醇或氯化鈉治療，結(jié)果顯示結(jié)果顯示用乙醇作化學(xué)性?xún)?nèi)臟神經(jīng)節(jié)切除術(shù)可以減少疼痛，但易復(fù)發(fā)，病死率為3.1%，并發(fā)癥35%，國(guó)內(nèi)楊秀疆等[6]采用內(nèi)鏡超聲下引導(dǎo)腹腔神經(jīng)節(jié)注射無(wú)水乙醇治療29例癌痛患者，結(jié)果顯示其治療癌痛療法確切，且并發(fā)癥很少。③經(jīng)皮穿刺腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)（NCPB）：國(guó)內(nèi)外多采用在B超、X線、CT、MRI導(dǎo)向下的腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)（ neurolytic celiac plexus block，NCPB），取得了較好的臨床效果，較其他方法相比，NCPB迄今仍為處理胰腺癌頑固性疼痛的重要措施。④胸腔鏡直視下胸內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)：盡管NCPB較開(kāi)腹手術(shù)微創(chuàng)，但由于操作技巧問(wèn)題和阻斷療效不確切，人們嘗試在胸內(nèi)臟神經(jīng)層面來(lái)控制胰腺癌疼痛。

Yan等[7]搜索了1966～2005年間世界上報(bào)道不可手術(shù)切除的胰腺癌患者使用標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化NCPB治療后，采用直觀模擬標(biāo)準(zhǔn)尺觀察疼痛評(píng)分、麻醉劑量、不良反應(yīng)、患者生存質(zhì)量、生存時(shí)間等指標(biāo)進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化的內(nèi)臟神經(jīng)阻滯術(shù)可以明顯緩解胰腺癌患者疼痛，減輕麻醉止痛藥劑量及便秘等不良反應(yīng)，可作為止痛的輔助方法，但不能代替標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化疼痛治療，且無(wú)改善患者生存質(zhì)量和延長(zhǎng)患者生存時(shí)期。K?ninger等[8]認(rèn)為雖然胸腔內(nèi)鏡神經(jīng)切除術(shù)能夠腔切開(kāi)術(shù)止血，但NCPB不能作為癌痛標(biāo)準(zhǔn)化治療手段。

3.4 高能聚焦超聲治療（high intensity focused ultrasound，HIFU）

HIFU利用超聲的組織穿透性和聚焦性，將體外低能量超聲波聚集于體內(nèi)的深部癌腫病灶，通過(guò)焦點(diǎn)區(qū)高能超聲波聚集于體內(nèi)的深部組織，通過(guò)焦點(diǎn)區(qū)高能超聲波產(chǎn)生的卡特爾間高溫效應(yīng)和空化效應(yīng)殺死腫瘤細(xì)胞。熱療后可使癌細(xì)胞全部壞死，能夠明顯改善患者疼痛。Xie等[9]報(bào)道16例晚期胰腺癌患者采用HIFU治療后生活質(zhì)量、飲食睡眠明顯改善，殺死癌細(xì)胞，減輕患者疼痛效果，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，Xiong等[10]亦報(bào)道了89例胰腺癌患者采用HIFU治療后疼痛緩解率為80.6%，且有效安全，顯示了HIFU為胰腺癌患者疼痛可觀的治療模式。但該法也有局限性，如不能用于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。

3.5 連續(xù)硬外麻醉

對(duì)于不能耐受手術(shù)的患者可采用，于T8～9平面對(duì)于不能耐受手術(shù)的患者可用連續(xù)硬膜外麻醉方法止痛，于Te平面置管予藥物行硬膜外麻醉以達(dá)止痛。缺點(diǎn)是患者活動(dòng)受限，長(zhǎng)期臥床，大小便不能。硬膜外麻患者自控鎮(zhèn)痛（PCEA）較傳統(tǒng)的硬膜外用藥鎮(zhèn)痛（EDA）效果好，可于T8～9平面置管，自腋前線皮下遂道引出導(dǎo)管。此外，自控鎮(zhèn)痛除PCEA外還包括靜脈內(nèi)自控鎮(zhèn)痛（PCIA），一般認(rèn)為PCEA的效果較好，既能保證了鎮(zhèn)痛效果又減少了不良反應(yīng)，使用方便。注射藥物可選用阿片類(lèi)及非阿片類(lèi)藥物、局麻藥、腎上腺素等。

3.6 放射治療

立體定向適形放射療法通過(guò)非共面多點(diǎn)照射，使腫瘤受到高劑量照射，并能最大限度地保護(hù)周?chē)＝M織，已成為胰腺癌現(xiàn)代治療策略的重要組成部分。術(shù)中放療（RORT）定位準(zhǔn)確，有保護(hù)周?chē)匾K器的作用，術(shù)中一次大劑量直接照射癌組織，顯著減少腫瘤負(fù)荷，迅速緩解癌腫疼痛，不影響以后的放化療。立體定向放療以精確的定位、影像采集和三維重建，合理優(yōu)化的劑量設(shè)計(jì)為主導(dǎo)，提高了治療的增益比。伽瑪?shù)吨委熓橇Ⅲw定向放射治療的一種特殊形式，聶青等[11]觀察29例局部晚期胰腺癌患者，采用體部伽瑪?shù)读Ⅲw定向聚焦照射，總的疼痛緩解率為84.6%，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。伽瑪?shù)吨委熞认侔┠[瘤局部劑量高，周?chē)M織損傷小，緩解疼痛作用顯著，生存質(zhì)量改善好，近期療效滿意，是腫瘤綜合治療中較好的局部治療方式，但由于伽瑪?shù)吨委熼_(kāi)展的時(shí)間不長(zhǎng)，所以還存在一些問(wèn)題，如時(shí)間劑量分割問(wèn)題等。

3.7 中醫(yī)治療

祖國(guó)醫(yī)學(xué)作為胰腺癌綜合治療重要手段之一，其顯著性療效已得到世界的公認(rèn)，祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為胰腺癌發(fā)病機(jī)制為肝脾功能失調(diào)為其主要病機(jī)變化，濕熱、瘀血為其主要病理因素，正氣虧虛在疾病的后期上升為病機(jī)的主要矛盾，濕熱證、氣滯血瘀證、氣血虛弱證為其常見(jiàn)的3種基本證型，治療以清熱利濕解毒、行氣活血化瘀、益氣養(yǎng)血為主要治療法則，軟堅(jiān)散結(jié)法亦為重要的治療法則。高延等[12]用復(fù)方苦參注射液對(duì)于癌癥輕中度疼痛又明顯改善作用；王瑾碧等[13]亦報(bào)道，HIFU聯(lián)合中藥消積止痛散治療胰腺癌疼痛改善總有效率90.3%，而單純HIFU治療者疼痛有效率為53.3%，顯示HIFU聯(lián)合中藥可提高鎮(zhèn)痛效果。但目前胰腺癌的中醫(yī)藥治療，尚停留在經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的階段，沒(méi)有統(tǒng)一的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，客觀上制約了中醫(yī)藥治療胰腺癌的發(fā)展。中醫(yī)中藥治療胰腺癌疼痛具有較好的療效且治療方便、不良反應(yīng)較少等優(yōu)點(diǎn)，但目前報(bào)道較少，尚缺乏大例數(shù)、多中心的前瞻性研究。

3.8 心理治療

絕大多數(shù)中晚期胰腺癌患者臨終前常合并抑郁癥，心理干預(yù)對(duì)于改善患者情緒、減輕治療不良反應(yīng)、增強(qiáng)療效、改善預(yù)后和提高生存質(zhì)量有明顯作用，其機(jī)制是通過(guò)神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)的作用，主要是下丘腦-垂體-腎上腺軸，通過(guò)激素的分泌，進(jìn)而對(duì)免疫功能產(chǎn)生積極影響，增強(qiáng)了機(jī)體免疫力，從而增強(qiáng)了抗病能力，使癌癥患者的生存質(zhì)量及生存期提高。

3.9 其他鎮(zhèn)痛方法

如采用脊髓丘腦側(cè)束丘腦核團(tuán)切除術(shù)破壞中樞痛覺(jué)作用頑固性疼痛治療，尚在不斷探索中。

鑒于胰腺癌疼痛的多源性和臨床表現(xiàn)多樣性，癌痛治療需根據(jù)患者實(shí)際情況，包括疼痛的原因、性質(zhì)、程度等，采用不同基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛藥之外，尚可聯(lián)合其他介入、手術(shù)、神經(jīng)阻滯、麻醉、中醫(yī)、心理干預(yù)等多學(xué)科多方式個(gè)體化綜合治療，最大程度減輕患者癌痛程度，甚至達(dá)到無(wú)痛，提高生存質(zhì)量。

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