骨肉瘤的化療

牛曉輝 徐海榮

北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科，北京 100035

骨肉瘤是兒童和青少年期最常見的原發(fā)骨惡性腫瘤，年發(fā)病率約為3/100萬［1］，男女發(fā)病率約為1.5∶1，大約80%～90%的骨肉瘤發(fā)生于四肢長管狀骨干骺端，尤其是股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端和肱骨近端。1970年以前，對于無轉(zhuǎn)移的肢體骨肉瘤一般采取截肢手術(shù)治療，其5年生存率不足20%，患者死亡的主要原因是肺轉(zhuǎn)移?；煹膽?yīng)用使得患者肺轉(zhuǎn)移率得到明顯控制，5年生存率達(dá)到60%～80%。近20年，盡管國際諸多研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行了大量的努力，但骨肉瘤生存率依然停滯不前［2］。本文就骨肉瘤的化療進(jìn)行述評，期望藉此了解骨肉瘤化療的歷史和現(xiàn)狀。

1 骨肉瘤化療的歷史發(fā)展

1.1 化療的開始 惡性腫瘤的化療開始于20世紀(jì)40年代，“氮芥”是當(dāng)時戰(zhàn)爭中使用的一種化學(xué)武器，Goodman等［3］發(fā)現(xiàn)其具有抑制淋巴細(xì)胞增殖的功能，隨后他們在外科醫(yī)生的配合下將鹽酸氮芥注入非何杰金淋巴瘤患者腫瘤內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該患者的腫瘤體積明顯減小。盡管這種療效只持續(xù)了數(shù)周，但這一嘗試被認(rèn)為是最早的將化學(xué)藥物用于惡性腫瘤的治療，由此開始了惡性腫瘤化療的歷史。

1.2 骨肉瘤化療的出現(xiàn) 盡管惡性腫瘤的化療始于20世紀(jì)40年代，但骨肉瘤的化療于20世紀(jì)60年代后才開始。1961年，Evans等［4］最早將絲裂霉素C用于轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者的治療，結(jié)果17例中有4例獲得了反應(yīng)。遺憾的是，后來一些學(xué)者重復(fù)此試驗并沒有得到類似的結(jié)果。1963年Sullivan等［5］報道苯丙氨酸氮芥對骨肉瘤有一定的療效，14例患者中有2例有了反應(yīng)。1968年美國M.D Anderson醫(yī)院開始使用長春新堿、放線菌素D及環(huán)磷酰胺三藥聯(lián)合治療非轉(zhuǎn)移性骨肉瘤，結(jié)果12例患者中有4例（33%）獲得了54個月以上的生存［6］。1972年Cortes等［7］報道多柔比星治療13例骨肉瘤，其中4例獲得了部分緩解，同年Jaffe等［8］報道大劑量甲氨喋呤和四氫葉酸解救方案治療骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果10例患者中4例獲得了部分緩解。

1.3 輔助化療 盡管20世紀(jì)60年代就有學(xué)者進(jìn)行試驗性骨肉瘤化療，但直到Rosen等［9］、Jaffe等［8］人相繼將這些藥物聯(lián)合用于骨肉瘤的術(shù)后治療，骨肉瘤的輔助化療（術(shù)后化療）才真正拉開了序幕。在輔助化療出現(xiàn)前，骨肉瘤的治療方式主要是截肢，Carter等［10］回顧了1946—1971年的文獻(xiàn)，結(jié)果顯示：1 286名患者5年生存率平均為19.7%（16%～23%），其中大約80%的患者發(fā)生了肺轉(zhuǎn)移。在20世紀(jì)70年代，非對照的輔助化療獲得的無事件生存率在35%～60%不等。這個結(jié)果曾經(jīng)受到美國Mayo醫(yī)院（Mayo Clinic）的質(zhì)疑，因為隨著外科手術(shù)技術(shù)的提高，Mayo醫(yī)院的骨肉瘤無事件生存率已經(jīng)從20世紀(jì)60年代的13%提高到20世紀(jì)70年代的42%。為了證實輔助化療的作用，該研究機(jī)構(gòu)設(shè)計了一個隨機(jī)對照試驗，實驗組給予手術(shù)及術(shù)后中等劑量的甲氨喋呤化療，對照組為單獨(dú)手術(shù)治療組，結(jié)果對照手術(shù)治療組的6年無瘤生存率為44%，化療組為40%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示輔助化療并不能提高生存率。由此開始了關(guān)于骨肉瘤是否需要輔助化療的激烈爭論。直到多中心骨肉瘤協(xié)作組（Multi-Institutional Osteosarcoma Study, MIOS）和加州大學(xué)洛杉磯醫(yī)院（University of California, Los Angeles, UCLA）進(jìn)行了前瞻性的隨機(jī)對照研究才證實輔助化療的確切療效，輔助化療組和單行手術(shù)組的2年生存率分別為63%和12%（P＜0.01）［11］。此后，眾多數(shù)據(jù)均證明了輔助化療能夠顯著提高患者生存率，其主要原因在于化療能夠殺滅肺微小轉(zhuǎn)移灶或者延遲肺轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的時間。

1.4 新輔助化療 20世紀(jì)70年代，隨著輔助化療的療效被進(jìn)一步肯定，骨肉瘤的外科技術(shù)也有了快速的發(fā)展，使得一部分患者可以接受人工假體置換而避免截肢。但人工假體的個體化設(shè)計和生產(chǎn)大約需要2～3個月的時間，Rosen等［9］為了避免患者在等待手術(shù)這段時間無治療，設(shè)計了一個術(shù)前化療方案T5，即給予甲氨喋呤(200 mg/kg)、長春新堿(15 mg/m2)和多柔比星（45 mg/m2）化療，每種藥物循環(huán)一次后手術(shù)，這就是最早的新輔助化療方案。至此，形成了沿用至今的骨肉瘤標(biāo)準(zhǔn)治療方案：術(shù)前化療-手術(shù)-術(shù)后化療。

2 骨肉瘤化療的現(xiàn)狀

2.1 化療藥物的選擇和方案聯(lián)合 多柔比星、大劑量甲氨蝶呤、順鉑和異環(huán)磷酰胺是骨肉瘤化療中最常用的藥物［12-13］，也就是所謂的“骨肉瘤化療4大經(jīng)典藥物”。多柔比星是最早的，也是療效最為肯定的骨肉瘤化療藥物，但由于其心臟毒性，終身累積劑量不能超過550 mg/m2，否則心臟意外事件發(fā)生率明顯增高。表柔比星同樣屬于蒽環(huán)類藥物，但心臟毒性明顯低于多柔比星。Basaran等［14］進(jìn)行了順鉑、異環(huán)磷酰胺和表柔比星（90 mg/m2）聯(lián)合治療骨肉瘤的Ⅱ期臨床研究，結(jié)果45例患者中位隨訪64個月，雖然患者能夠較好地耐受化療，但5年無疾病生存率和總生存率僅為41.9%和48.2%。除非進(jìn)一步設(shè)計表柔比星和多柔比星隨機(jī)對照研究并給出令人信服的結(jié)果，否則并不推薦將表柔比星常規(guī)用于骨肉瘤的化療。順鉑對骨肉瘤有非常良好的局部治療效果，Abe等［15］報道術(shù)前單獨(dú)使用的臨床反應(yīng)率（包括臨床、影像學(xué)評估）和組織學(xué)反應(yīng)率分別為56.8%和47.6%。有學(xué)者提出使用卡鉑代替順鉑，以減少腎毒性和耳毒性，但動物實驗［16］和臨床研究［17］均顯示骨髓抑制發(fā)生率和嚴(yán)重程度明顯增高，而且其療效明顯降低。因此并不推薦用卡鉑代替順鉑用于骨肉瘤的化療。

最初采用大劑量甲氨蝶呤化療和亞葉酸鈣解救治療骨肉瘤因藥物劑量和解救方式不一致，多個研究報道其單藥療效不確切，難以重復(fù)［9,18-19］。為了安全有效地進(jìn)行化療，要求進(jìn)行甲氨蝶呤濃度監(jiān)測。藥物在4～6 h內(nèi)給完，給藥后即時藥物峰濃度應(yīng)達(dá)或超過700～1 000 μmol/L，并且藥物濃度與患者的預(yù)后相關(guān)［20-21］。為了維持這一藥物水平，藥物劑量應(yīng)達(dá)到8～12 g/m2。需要注意的是，給藥后初24 h內(nèi)，不應(yīng)過度水化使尿量超過1 400 mL/m2，但不同患者甚至同一患者的不同療程，很難達(dá)到理想一致的藥物濃度水平，其原因尚不清楚，這可能是其療效不穩(wěn)定和難以重復(fù)的原因。2008年骨肉瘤化療的先驅(qū)者Jaffe指出：經(jīng)過長達(dá)30年的臨床實踐，大劑量甲氨蝶呤的療效不應(yīng)再受到質(zhì)疑，術(shù)后進(jìn)行甲氨蝶呤單藥治療可以將生存率提高到40%，聯(lián)合應(yīng)用其他藥物可以將生存率提高到65%～75%，甚至是否采用甲氨蝶呤治療可以作為評估預(yù)后的獨(dú)立危險因素［22］。

異環(huán)磷酰胺是第4個被用于骨肉瘤化療的藥物，大宗病例研究如意大利肉瘤協(xié)作組［23］和德奧瑞骨肉瘤協(xié)作組［24］采用異環(huán)磷酰胺聯(lián)合多柔比星、順鉑和甲氨蝶呤治療骨肉瘤均取得了顯著的療效，其研究結(jié)果得到各國學(xué)者普遍認(rèn)可。但美國兒童骨肉瘤協(xié)作組［25］在應(yīng)用MTP治療骨肉瘤的研究中同時得出在多柔比星、順鉑和甲氨蝶呤中加入異環(huán)磷酰胺并不提高無疾病生存率和總生存率。至少有2條原因使得其結(jié)論受到質(zhì)疑：其一，異環(huán)磷酰胺化療反應(yīng)與劑量相關(guān)［26］，一般要求每療程劑量至少達(dá)到12～18 g/m2，而該協(xié)作組采用的異環(huán)磷酰胺劑量為9 g/m2；其二，異環(huán)磷酰胺治療組與對照組相比缺少了順鉑，因此缺乏可比性。

目前大多數(shù)骨腫瘤治療中心采取多藥聯(lián)合方案，同時應(yīng)用多柔比星、甲氨蝶呤、順鉑和異環(huán)磷酰胺，但具體聯(lián)合方案不同機(jī)構(gòu)有所差異［27］，甚至有些學(xué)者對于復(fù)雜的聯(lián)合方案的真正價值提出質(zhì)疑。如歐洲骨肉瘤協(xié)作組（European Osteosarcoma Intergroup, EOI）采用順鉑和多柔比星2藥聯(lián)合（6個療程，共18周）與Memorial Sloan Kettering 腫瘤中心的改良T10方案（8藥聯(lián)合，共44周）比較，發(fā)現(xiàn)兩組患者的生存率沒有差異，5年無疾病生存率和總生存率分別為44%和55%［28］。但遺憾的是，在該研究中，8藥聯(lián)合治療組的患者依從性明顯低于2藥聯(lián)合組，而且2組患者的生存率均低于大多數(shù)機(jī)構(gòu)報道的60%～80%。因此，是否可以采取簡單的聯(lián)合化療仍需要深入研究。

2.2 新輔助化療的價值和時間 進(jìn)行新輔助化療，則意味著延遲去除大塊的腫瘤負(fù)荷，有學(xué)者擔(dān)心這種延遲可能會影響生存率。為此，美國兒童腫瘤協(xié)作組（Pediatric Oncology Group, POG）設(shè)計了1項隨機(jī)對照研究［29］，1組為診斷后立即手術(shù)，另1組術(shù)前接受新輔助化療，結(jié)果顯示2組患者的生存率沒有差別，同樣，德奧肉瘤協(xié)作組（Cooperative Osteosarcoma Study Group，COSS）［30］和Memorial Sloan Kettering腫瘤中心［31］的回顧性分析均證實是否進(jìn)行新輔助化療并不影響生存率，但前提是要接受輔助化療。新輔助化療并不能在輔助化療的基礎(chǔ)上提高生存率，但至少有以下優(yōu)點(diǎn)：⑴化療期間有足夠的時間進(jìn)行保肢手術(shù)設(shè)計；⑵化療誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，促使腫瘤邊界清晰化，使得外科手術(shù)更易于進(jìn)行；⑶有效的新輔助化療可以有效地降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，使得保肢手術(shù)可以更安全地進(jìn)行；⑷對手術(shù)后的標(biāo)本進(jìn)行壞死率評估，一方面進(jìn)行預(yù)后評估，另一方面根據(jù)化療反應(yīng)進(jìn)行輔助化療方案的修訂，即所謂挽救化療（salvage chemotherapy）。另外，同樣基于該研究結(jié)果，對于不能保肢的患者，則可以直接進(jìn)行廣泛外科邊界以上的截肢手術(shù)治療，然后行術(shù)后化療，患者總體生存率不會因為沒有行術(shù)前化療而受到影響。

關(guān)于術(shù)前化療的時間，國際上各家機(jī)構(gòu)不盡相同，但大多數(shù)醫(yī)院為2～6個療程，共6～18周時間。有人試圖通過延長新輔助化療時間來提高腫瘤壞死率，進(jìn)而改善預(yù)后，但實際上，化療時間延長了，腫瘤壞死率是提高了，但生存率卻沒有相應(yīng)提高，因此腫瘤壞死率作為預(yù)后因素的價值下降了，不建議隨意延長新輔助化療時間。

如前所述，新輔助化療可以提供腫瘤壞死率的數(shù)據(jù)，進(jìn)而進(jìn)行挽救化療，但到目前為止，沒有任何研究證實基于腫瘤壞死率的挽救化療可以改善預(yù)后。歐洲和美國骨肉瘤協(xié)作組（The European and American Osteosarcoma Study Group，EURAMOS）正在進(jìn)行1項挽救化療隨機(jī)對照研究［32］，到2010年共入組1 260名骨肉瘤患者，估計其中約有567名化療反應(yīng)好，693名化療反應(yīng)差，對化療反應(yīng)差的進(jìn)行挽救化療，該研究有望能夠提供補(bǔ)救化療臨床療效的可靠數(shù)據(jù)。

2.3 老年患者的化療 普通型骨肉瘤多發(fā)生在青少年，發(fā)生于40歲以上者較少，幾乎全部前瞻性的隨機(jī)對照研究都把年齡限定在40歲以內(nèi)。目前有關(guān)中老年患者的化療研究報道很少，而且?guī)缀醵际腔仡櫺缘摹＜韧话阏J(rèn)為，中老年骨肉瘤患者的預(yù)后較差，至少有2個原因：其一，因為患者年齡大，化療難度大；其二，患者年齡越大，中軸骨部位的發(fā)病率越高［30］，而中軸骨部位手術(shù)廣泛切除相對困難。這2點(diǎn)顯示了老年骨肉瘤患者化療的困難和重要性。EMSOS進(jìn)行了1項回顧性的研究，共481名40歲以上的骨肉瘤患者入組，該研究結(jié)果認(rèn)為，通過外科手術(shù)和化療，中老年骨肉瘤患者同樣可以治愈，因此對于老年骨肉瘤患者的治療大可不必悲觀［33］。意大利肉瘤協(xié)作組（Italian Sarcoma Group, ISG）、斯堪的納維亞肉瘤協(xié)作組（Scandinavian Sarcoma Group，SSG）及COSS聯(lián)合提出了一套針對41～65歲骨肉瘤的化療方案［32］，藥物主要包括多柔比星、順鉑和異環(huán)磷酰胺，不建議使用甲氨蝶呤，除非以上3藥聯(lián)合腫瘤壞死率極低，但即使如此，甲氨蝶呤劑量也不宜超過8 g/m2。

2.4 轉(zhuǎn)移性骨肉瘤的二線治療 轉(zhuǎn)移性骨肉瘤的二線治療是骨肉瘤化療的難點(diǎn)，據(jù)Ferrari等［34］報道，長期生存率不足20%。但到目前為止，國際上沒有標(biāo)準(zhǔn)的骨肉瘤二線治療方案。COSS協(xié)作組的研究顯示［35］：對于轉(zhuǎn)移灶不能完整切除的病例，二線治療方案有一定的療效，但較有限；對于轉(zhuǎn)移灶能夠完整切除的病例，盡管某些回顧性的研究中顯示一定的療效，但沒有設(shè)計良好的隨機(jī)對照研究能夠證實某種二線治療方案有顯著的療效。

3 國內(nèi)骨肉瘤的化療狀況

我國每年新發(fā)骨肉瘤患者數(shù)一直位居世界前列。北京積水潭醫(yī)院于20世紀(jì)50年代在國內(nèi)率先建立骨與軟組織腫瘤診治專業(yè)，在宋獻(xiàn)文教授和孫燕院士的指導(dǎo)下，幾乎與國際同步，于20世紀(jì)70年代率先在我國開展骨肉瘤的輔助和新輔助化療。2007年，中國抗癌協(xié)會肉瘤專業(yè)委員會成立了化療學(xué)組，希望能夠引領(lǐng)中國骨肉瘤的規(guī)范化化療逐步達(dá)到國際先進(jìn)水平。2008年作者邀請到國內(nèi)從事骨肉瘤治療的17家單位參加了由化療學(xué)組舉辦的骨肉瘤高峰論壇，會議中各單位首先分享了各自治療骨肉瘤的經(jīng)驗，會后對數(shù)據(jù)進(jìn)行了匯總分析，結(jié)果顯示［36］：共2 015例骨肉瘤患者，接受新輔助化療的病例占64.7%～100%，平均為77%；接受輔助化療的病例占8%～35.3%，平均18%。5年生存率37.5%～77.6%，平均64%，5年無疾病生存率為34.8%～69.7%，平均為56.0%。從結(jié)果可以看出，我國骨肉瘤治療存在的一個很重要的問題是對化療重視不夠。

關(guān)于骨肉瘤化療方案，目前國內(nèi)各家醫(yī)院并不一致，現(xiàn)以北京積水潭醫(yī)院為例，可以略窺一斑。術(shù)前化療4～6個療程，其中甲氨喋呤8～12 g/m2、異環(huán)磷酰胺3 g/m2（連續(xù)5 d）、多柔比星30 mg/m2（連續(xù)3 d）、順鉑120 mg/m2。術(shù)后化療以6個療程為1個周期，進(jìn)行2～3個周期，每2個周期之間間隔1～3個月，術(shù)后化療持續(xù)1～1.5年，仍以甲氨喋呤、異環(huán)磷酰胺為主單藥化療，交替使用多柔比星和順鉑。

2005年作者報道了根據(jù)以上化療方案治療的國內(nèi)病例數(shù)最大的骨肉瘤治療回顧性研究，完成上述化療方案的為規(guī)律化療，因各種原因不能完成或未化療為非規(guī)律化療，結(jié)果顯示規(guī)律化療5年生存率78.5%，而非規(guī)律化療僅為35.2%，所有病例總保肢率為69.8%［37］。該結(jié)果一方面充分顯示了化療對于骨肉瘤治療的重要性，另一方面也說明我院接受規(guī)律化療的骨肉瘤治療5年生存率和保肢率均達(dá)到國際先進(jìn)水平。

4 小結(jié) 在骨肉瘤的綜合治療中，如何有效地降低和控制肺轉(zhuǎn)移率，提高患者的長期生存率，化療占居極其重要的地位。目前各國骨肉瘤專家對于骨肉瘤治療的一線藥物已基本達(dá)成共識，但具體化療方案仍有較大差異。需要指出的是，當(dāng)前我國骨肉瘤化療迫切需要解決的是規(guī)范化問題。為了進(jìn)一步提高骨肉瘤化療有效率，克服骨肉瘤治療的瓶頸，在我國進(jìn)行骨肉瘤多中心協(xié)作研究迫在眉睫。

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