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    吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療耐藥轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床觀察

    2010-02-11 03:22:09裘光賢周兆春王婕
    中國(guó)癌癥雜志 2010年7期
    關(guān)鍵詞:紫杉蒽環(huán)類耐藥

    裘光賢 周兆春 王婕

    上海市黃浦區(qū)中心醫(yī)院腫瘤科,上海 200002

    近年來(lái),我國(guó)的乳腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),已經(jīng)成為腫瘤導(dǎo)致婦女死亡的最主要原因。晚期乳腺癌患者平均生存時(shí)間僅18~30個(gè)月,藥物治療是晚期乳腺癌治療的主要手段。含蒽環(huán)類的聯(lián)合化療方案已廣泛用于乳腺癌的一線治療。此外,抗癌活性較高的紫杉類藥物,近年也逐漸用于早期的輔助治療。但臨床上仍有20%~30%的乳腺癌患者對(duì)其發(fā)生耐藥,對(duì)于這類患者目前尚無(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)替代方案。近年來(lái),大量研究報(bào)道了吉西他濱(gemcitabine,GEM)單藥或聯(lián)合用藥對(duì)乳腺癌均有較高療效[1]。本院應(yīng)用GEM聯(lián)合卡培他濱(capecitabine,CAP)治療蒽環(huán)類及紫杉類方案失敗的晚期乳腺癌患者共35例,總結(jié)報(bào)道如下。

    1 臨床資料

    1.1 一般資料 2007年1月—2010年1月間本院腫瘤科收治的35例女性乳腺癌患者入組本研究,年齡32~70歲,中位年齡48歲,KPS評(píng)分≥70,距末次化療超過(guò)1個(gè)月,預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月,無(wú)絕對(duì)化療禁忌證。35例患者均接受過(guò)乳腺癌改良根治術(shù)或根治術(shù),原發(fā)腫瘤均經(jīng)病理確診為乳腺癌。轉(zhuǎn)移灶經(jīng)X線、B超、CT、MRI或ECT等證實(shí),均有可測(cè)量病灶。血常規(guī)、肝腎功能和心電圖檢查均正常。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位:區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例,胸壁轉(zhuǎn)移12例,對(duì)側(cè)乳腺轉(zhuǎn)移2例,肺轉(zhuǎn)移14例,肝轉(zhuǎn)移8例,骨轉(zhuǎn)移10例,其中15例有1個(gè)以上轉(zhuǎn)移部位。既往治療情況:35例患者均接受過(guò)術(shù)后輔助化療,其中29例輔助化療方案含蒽環(huán)類藥物,15例含紫杉醇或多西他賽,10例蒽環(huán)類和紫杉類序貫用藥。輔助治療結(jié)束后出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移已完成2次治療者22例,2次治療方案均為含蒽環(huán)類和(或)紫杉類。35例患者均為二線治療。

    1.2 治療方法 吉西他濱(商品名:澤菲,江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)1 000 mg/m2,溶于250 mL 0.9%氯化鈉溶液中,靜脈滴注30 min,第1、8天;卡培他濱(商品名:希羅達(dá),上海羅氏制藥有限公司)2 000 mg/(m2·d),第1~14天,分早晚2次餐后30 min口服,3周為1個(gè)周期。年齡超過(guò)60歲的老年人根據(jù)一般情況,化療藥物劑量減少10%~20%。每例患者至少進(jìn)行2個(gè)周期化療,化療中每個(gè)周期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能和心電圖,隨時(shí)記錄不良反應(yīng)。1個(gè)周期后腫瘤明顯進(jìn)展的換其他化療方案治療;腫瘤縮小、穩(wěn)定或癥狀緩解者繼續(xù)接受該方案治療,2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。

    1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 療效按世界衛(wèi)生組織(WHO)(1981)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD),CR+PR為總有效率,CR+PR+SD為臨床獲益率。不良反應(yīng)按WHO急性及亞急性毒性標(biāo)準(zhǔn),分為0(無(wú))、Ⅰ(輕度)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(重度)和Ⅳ(威脅患者生命)5級(jí)。

    2 結(jié) 果

    2.1 療效 全組共化療159個(gè)周期,中位周期數(shù)為4個(gè)(2~6個(gè))?;熃Y(jié)束后CT、B超和ECT等復(fù)查評(píng)價(jià)療效,隨時(shí)記錄不良反應(yīng),因不良反應(yīng)中段治療的3例(8.5%),無(wú)治療相關(guān)性死亡。本組35例患者,CR 4例(11.4%),PR 13例(37.1%),SD 11例(31.4%),PD 7例(20%),有效率(CR+PR)為48.5%(17/35),臨床獲益率(CR+PR+SD)為80%(28/35)。35例患者中位生存期15個(gè)月,1年生存率為60%(21/35),2年生存率為31.4%(11/35)。

    2.2 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)均為可逆性,對(duì)癥治療或停藥后可恢復(fù),其中以骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和手足綜合征最為常見(jiàn)。骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少,其中Ⅰ和Ⅱ度占85.7%(30/35),Ⅲ~Ⅳ度占14.3%(5/35),2例出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱。消化道反應(yīng)較輕,Ⅲ~Ⅳ度惡心、嘔吐僅占5.7%(2/35),Ⅲ~Ⅳ度腹瀉占8.5%(3/35),未見(jiàn)明顯的肝腎損傷。手足綜合征是使用CAP較常見(jiàn)的不良反應(yīng),發(fā)生率為25.7%(9/35),多為輕度,發(fā)生于用藥3~4個(gè)周期后,且停藥后均有不同程度的恢復(fù)。

    3 討 論

    乳腺癌是女性最常見(jiàn)的一種惡性腫瘤,其5年生存率為50%~60%,近50%患者治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。晚期乳腺癌的治療原則是以化療為主的綜合治療,目前有很多細(xì)胞毒藥物、內(nèi)分泌治療藥物及靶向治療藥物對(duì)晚期乳腺癌治療有較好的療效,但能夠完全緩解的患者卻很少,即使化療后達(dá)到完全緩解的患者,5年生存率也不足20%。以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案是首選方案。2004年ASCO會(huì)議報(bào)道應(yīng)用含紫杉醇新方案對(duì)治療蒽環(huán)類耐藥的乳腺癌患者有較好的抗癌活性,紫杉類成為治療晚期乳腺癌的一線方案之一在臨床上得到廣泛應(yīng)用,對(duì)于具有多種預(yù)后不良因素的乳腺癌患者,明顯延長(zhǎng)了其生存期。然而經(jīng)過(guò)治療后,不少患者仍然會(huì)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,對(duì)蒽環(huán)類或紫杉類聯(lián)合化療方案治療無(wú)效或復(fù)發(fā)的晚期乳腺癌患者,目前尚無(wú)有效的解救化療方案[2]。

    GEM為阿糖胞苷類似物,屬細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥,主要?dú)幱赟期(DNA合成期)的細(xì)胞,同時(shí)也阻斷細(xì)胞增殖由G1向S期過(guò)渡。而且GEM除參入DNA以外,還能抑制核苷酸還原酶,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脫氧核苷三磷酸酯減少;且能抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶減少細(xì)胞內(nèi)代謝物的降解,具有自我增效作用[3]。由于其獨(dú)特的作用機(jī)制,與蒽環(huán)類和紫杉類無(wú)交叉耐藥,且該藥具有毒性低、與其他化療藥物無(wú)疊加毒性等特點(diǎn),文獻(xiàn)報(bào)道,GEM單藥一線治療晚期乳腺癌總緩解率達(dá)37%[4],單用GEM治療蒽環(huán)和紫杉類耐藥的晚期乳腺癌其總有效率達(dá)20%~30%,中位緩解期7個(gè)月[5]。

    CAP是新一代口服氟尿嘧啶類藥物,能模擬氟尿嘧啶(5-FU)的持續(xù)靜脈滴注效應(yīng),并在腫瘤內(nèi)選擇性激活,其在體內(nèi)通過(guò)三重酶的生物活化作用,在腫瘤組織中轉(zhuǎn)化成5-FU發(fā)揮抗腫瘤作用。由于腫瘤組織中胸苷磷酸化酶的濃度較其他組織為高,因而CAP具有靶向性殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。持續(xù)口服可達(dá)到類似持續(xù)滴注5-FU的效果,而且最大限度降低了5-FU對(duì)正常組織的損傷。臨床證實(shí),CAP對(duì)乳腺癌單藥有效率達(dá)30%~40%,治療蒽環(huán)類和紫杉類藥物耐藥的晚期乳腺癌,療效亦達(dá)到20%~26%[6-7]。而且卡培他濱聯(lián)合紫杉醇治療晚期乳腺癌有效率可達(dá)40%左右[8]。另外CAP在延長(zhǎng)患者生存期方面較現(xiàn)在常用藥物有明顯優(yōu)勢(shì)。所以CAP是一種高效而低毒的新型化療藥物,被NCCN推薦為晚期乳腺癌的首選化療藥物之一。

    GEM和CAP分別有不同于蒽環(huán)類或紫杉類藥物獨(dú)特的作用機(jī)制,兩藥聯(lián)合不僅具有協(xié)同作用,而且兩者不良反應(yīng)輕微,合并應(yīng)用也很少發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

    本組共治療晚期乳腺癌患者35例,總有效率為48.5%,臨床獲益率為80%,中位生存期15個(gè)月,1年生存率為60%。該治療效果優(yōu)于GEM或CAP單藥治療晚期乳腺癌的效果。國(guó)外有統(tǒng)計(jì)顯示,GEM聯(lián)合CAP治療晚期乳腺癌有效率為36%~45.5%[9],這可能和病例的選擇及既往的治療有關(guān)。

    CAP主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)、手足綜合征和骨髓抑制,但其骨髓抑制較輕,而GEM主要毒性為骨髓抑制,故兩者無(wú)疊加骨髓毒性。本研究發(fā)現(xiàn),雖然中性粒細(xì)胞減少在本組患者中較常發(fā)生,但相對(duì)而言其發(fā)生率一般較低,對(duì)癥治療可恢復(fù)。手足綜合征發(fā)生率較文獻(xiàn)報(bào)道低,主要表現(xiàn)為指(趾)末端疼痛感、腫脹、感覺(jué)遲鈍和麻木等。Ⅲ~Ⅳ度消化道反應(yīng)發(fā)生率也較低,本組患者未出現(xiàn)明顯肝腎功能損害。

    綜上所述,GEM聯(lián)合CAP方案治療蒽環(huán)類藥物和(或)紫杉類耐藥的晚期乳腺癌有很好的療效,且不良反應(yīng)較輕,可以耐受,作為難治性乳腺癌的有效解救方案,值得進(jìn)一步研究和推廣。

    [1] 張志強(qiáng), 江澤飛, 宋三泰. 吉西他濱在乳腺癌化療中的臨床應(yīng)用[J]. 國(guó)外醫(yī)學(xué)·腫瘤學(xué)分冊(cè), 2003, 30(2): 132-135.

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