喹諾酮類藥物在治療結(jié)核病中的作用

林海鷗 李麗霞

1 黑龍江省哈爾濱市胸科醫(yī)院（150056）

2 黑龍江省哈爾濱市傳染病院（150030）

喹諾酮類藥物治療肺結(jié)核有良好的藥物動力學(xué)性質(zhì)，在臨床治療中已顯示出良好的結(jié)果，但尚未考慮作為異煙肼和利福平等同的替代藥物，并且應(yīng)該至少與其他2種抗肺結(jié)核藥物聯(lián)用。喹諾酮類藥物用于治療肺結(jié)核時，應(yīng)考慮患者個體敏感性、藥物動力學(xué)和毒性，還應(yīng)得到肺結(jié)核專家的幫助。

1 藥動學(xué)特點

喹諾酮類藥物呈現(xiàn)濃度依賴性的殺菌作用，尤其是當其血清藥物濃度達到其最小抑制濃度的近30倍時，這種殺菌活性最為顯著。但若藥物濃度更高，則不利于抑制RNA和蛋白質(zhì)合成，故殺菌作用反而會降低。

喹諾酮類藥物口服吸收良好，生物利用度均在中至優(yōu)之間，口服給藥達到的血藥濃度可與靜脈內(nèi)注射用藥水平媲美。

絕大多數(shù)喹諾酮類藥物經(jīng)腎排泄。然而司帕沙星、莫西沙星和曲伐沙星則通過肝臟排泄。為避免毒性，對有肝腎功能損害者，喹諾酮類藥物用藥劑量應(yīng)予調(diào)整。絕大多數(shù)喹諾酮類藥物不會因為同時進食而致吸收降低。不過，喹諾酮類藥物可以鰲合鋁、鎂、鈣、鐵、鋅等陽離子，減少藥物和生物利用度，最終致血清藥物濃度和靶組織滲透性降低。

喹諾酮類藥物廣泛分布至整個機體，特別是泌尿道、呼吸道和體液。然而他們在前列腺液、唾液、骨和腦脊液中的濃度低于血清藥物濃度。曲伐沙星能夠通過未發(fā)炎的腦膜，加替沙星治療腦膜炎療效優(yōu)于頭孢氨噻肟。

新喹諾酮類藥物的半衰期較長，可1次/d或2次/d給藥。喹諾酮類藥物具有1～2h的抗生素后效應(yīng)?？梢韵鄳?yīng)延長給藥間隔，減少給藥次數(shù)。

2 在治療結(jié)核中的作用

喹諾酮類藥物主要作用于細菌（結(jié)核分支桿菌）的脫氧核糖核酸（DNA）旋轉(zhuǎn)酶（拓撲異構(gòu)酶Ⅱ）。喹諾酮除直接作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶外，最近有報道發(fā)現(xiàn)拓撲異構(gòu)酶Ⅳ是它們的第二個作用靶位。另外還具有抑菌和殺菌的體外活性，環(huán)丙沙星及氧氟沙星對結(jié)核分支桿菌具有很好的活性。左氟沙星具有更寬的抗菌譜且對多種細菌的抗菌活性是氧氟沙星的2倍。此外，新開發(fā)的氟喹諾酮有顯示更強大抗結(jié)核活性的品種。喹諾酮類藥物的抗結(jié)核分支桿菌作用均為殺菌作用。且喹諾酮藥物與一線或二線抗結(jié)核藥2藥或3藥組合應(yīng)用時，可提高藥物的活性，左氟沙星與其他抗結(jié)核藥可能呈協(xié)同作用，喹諾酮與其他抗結(jié)核藥之間無交叉耐藥性。從藥代動力學(xué)特征上講喹諾酮類藥物口服后吸收迅速，生物利用度高，服藥后1～3h內(nèi)出現(xiàn)血漿峰濃度。氟喹諾酮類藥物穩(wěn)態(tài)濃度與單劑給藥后獲得濃度相近，并且在多次用藥后，在血清或各種體組織液中無臨床上明顯的蓄積作用。這些都有利于肺結(jié)核的長程治療。喹諾酮類藥物通過在肝臟代謝轉(zhuǎn)化或由腎排泄被清除，某些代謝物進入腸肝循環(huán)，通過糞便排出。氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氟沙星和司帕沙星很少被代謝并且?guī)缀跻栽拖谀蛑?，氧氟沙星、左氟沙星的生物半衰期（t1/2）3～5h，司帕沙星的t1/2為17h，環(huán)丙沙星則部分通過肝代謝，部分通過腎排泄清除，其t1/2為 3～5h。氟喹諾酮通過抑制咖啡因的體內(nèi)轉(zhuǎn)化使其血濃度積蓄升高，臨床表現(xiàn)為惡心、頭痛、失眠，甚至于心慌、肌肉震顫。故應(yīng)避免環(huán)丙沙星與咖啡因并用，但氧氟沙星無妨。氧氟沙星是第一個用來治療結(jié)核病的氟喹諾酮類藥物，盡管人體最大耐受量為800mg/d，僅有中等程度的抗結(jié)核作用，但在治療結(jié)核病的應(yīng)用中已取得肯定的療效。環(huán)丙沙星已試用于耐藥結(jié)核病和非結(jié)核分支桿菌病的治療，取得肯定療效。國內(nèi)報道，聯(lián)用環(huán)丙沙星6個月治療復(fù)治菌陽肺結(jié)核，可取得較不用環(huán)丙沙星對照組高的痰菌陰轉(zhuǎn)率，與氧氟沙星方案比較二者療效相似。此外，環(huán)丙沙星作為抗結(jié)核方案部分延長給藥安全性已獲得證實。喹諾酮類藥物具有安全性高、不良反應(yīng)少的特點，對于用于肺結(jié)核長程治療的此類藥物，大多數(shù)患者耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，且多為輕中度，很少需要中斷治療。最常見的不良反應(yīng)是胃腸反應(yīng)，其中包括腹部不適、惡心、嘔吐、腹瀉和食欲不振等，都是胃刺激的結(jié)果。中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)的主要癥狀是頭痛、頭暈、失眠等，亦有含環(huán)丙沙星方案引起驚厥的報道，包括發(fā)熱、皮疹、瘙癢在內(nèi)的過敏反應(yīng)。肝功能異常多為血漿轉(zhuǎn)氨酶一過性升高，由于使用喹諾酮而導(dǎo)致肝功能衰竭的病例未見報道。雖然用喹諾酮治療的患者中有出現(xiàn)嗜紅細胞增多、白細胞減少、血尿等報道，但通常是輕微的，并且發(fā)生率很低。喹諾酮在長期臨床應(yīng)用中其耐受性似較其他“二線”抗結(jié)核藥更優(yōu)。

3 與抗結(jié)核藥的相互作用

拮抗作用：無資料證明喹諾酮類藥物與抗結(jié)核藥物之間具有任何拮抗作用。協(xié)同作用：喹諾酮在巨噬細胞內(nèi)與一線抗結(jié)核藥物有協(xié)同作用，而與其他抗結(jié)核藥物合用為相加作用。

4 用法與用量

常用口服、靜脈注射、局部用藥。關(guān)于劑量目前尚有一定的爭議國際結(jié)核病和肺病聯(lián)盟認為只要患者能夠耐受，氧氟沙星可以用至800mg/d，1次/d。目前在結(jié)核病的治療中，用量為600～800mg/d，1次/d。左氧氟沙星最大劑量一日可用600mg。2001年對氧氟沙星在結(jié)核病患者的群體藥代動力學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)了800mg/d，1次/d給藥，能取得較好的臨床療效具體根據(jù)患者的情況，考慮個體用藥。每日1次用藥量的優(yōu)點：提高藥物的臨床療效，降低細菌耐藥性的產(chǎn)生，減少藥物在體內(nèi)的蓄積，減輕患者的經(jīng)濟負擔，提高患者對藥物的依從性，提高藥物的安全性。中國防癆協(xié)會推薦，強化期的劑量可用到600～800mg/d，左氧氟沙星最大劑量可用600mg/d。

具有較高抗結(jié)核活性、與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性、口服方便、吸收迅速、分布廣泛、能在巨噬細胞中聚積以及不良反應(yīng)少等特點的喹諾酮類藥物為結(jié)核病的治療增添了安全有效的新“武器”，特別是在不能耐受抗結(jié)核藥的副反應(yīng)患者的治療中擔當著重要角色。隨著喹諾酮類抗菌藥基礎(chǔ)與臨床研究的不斷深入與擴展，新喹諾酮的出現(xiàn)，必將為結(jié)核病的控制和治療作出新貢獻。