抗腫瘤藥物膀胱灌注治療新進(jìn)展

王志強(qiáng)

(重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院泌尿外科 重慶 400016)

膀胱癌是泌尿外科常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,在發(fā)達(dá)國(guó)家或地區(qū)發(fā)病率較高,國(guó)外膀胱腫瘤的發(fā)病率在男性泌尿生殖系腫瘤中僅次于前列腺癌,居第2位,是我國(guó)泌尿外科最常見(jiàn)的腫瘤,近年來(lái)有增長(zhǎng)的趨勢(shì),其好發(fā)年齡在50～60歲,男女之比約為3:1,肉眼血尿、膀胱刺激癥是臨床的主要癥狀。一般統(tǒng)計(jì)膀胱癌在診斷時(shí)55%～60%為表淺的分化較好的乳頭狀癌,治療后可以復(fù)發(fā)[1],因此對(duì)此類(lèi)淺表性膀胱癌患者行術(shù)后輔助性膀胱灌注治療非常必要,有效的局部治療防止腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移便是臨床治療的重點(diǎn)。

膀胱癌治療目前逐步趨于規(guī)范化,其各種治療方法已廣泛應(yīng)用于臨床,主要包括手術(shù)治療、放射治療及化學(xué)治療,特別是手術(shù)后各種膀胱內(nèi)藥物灌注輔助治療方案的應(yīng)用,主要預(yù)防淺表性膀胱癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移,從而提高患者的生存期[2～4]。目前用于臨床上的局部化療藥物有:噻替哌、阿霉素、絲裂霉素、卡介苗、干擾素、吡柔比星、羥喜樹(shù)堿。本文就近年來(lái)各類(lèi)藥物的治療優(yōu)缺點(diǎn)做一綜述。

1 膀胱內(nèi)灌注化療藥物

1.1 噻替哌

噻替哌(Thiotepa)為一種細(xì)胞毒制劑,該藥是最早用于腔內(nèi)化療的藥物,具有明顯抗瘤活性。王文忠等認(rèn)為:噻替哌對(duì)臨床分期為T(mén)a-T1期腫瘤有肯定效果,且經(jīng)研究證明用于膀胱黏膜下注射不引起膀胱壁壞死,不受尿液影響,藥物濃度較高,既可殺傷術(shù)后存留于尿路上皮的腫瘤細(xì)胞,又可對(duì)微癌灶或原位癌產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。但其副作用主要是骨髓抑制,在每次灌注前須檢查血常規(guī),此外還有消化道副作用。劉賢平等對(duì)39例患者術(shù)后行噻替哌膀胱癯注預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)時(shí)間8～30個(gè)月,復(fù)發(fā)率12.8%。王冰捷等通過(guò)對(duì)96例膀胱癌患者經(jīng)尿道膀胱黏膜下注射噻替哌,74例獲得隨訪6～36個(gè)月,0.5年內(nèi)復(fù)發(fā)4例,3年內(nèi)復(fù)發(fā)17例(22.9%)。由于長(zhǎng)期療效不肯定及全身性副作用大,現(xiàn)臨床已很少應(yīng)用。

1.2 阿霉素

阿霉素(ADM)為主要作用S期的抗癌藥,分子量580,不能為膀胱吸收,副作用主要有化學(xué)性膀胱炎、過(guò)敏反應(yīng)、胃腸反應(yīng)等,王祥衛(wèi)等[5]研究發(fā)現(xiàn),阿霉素是通過(guò)誘導(dǎo)人膀眺癌細(xì)胞凋亡來(lái)發(fā)揮抗癌效應(yīng),其作用有明顯的劑量及時(shí)間效應(yīng),并推測(cè)阿霉素造成的DNA不可逆的斷裂可能是誘發(fā)細(xì)胞凋亡的重要契機(jī)。余志賢等利用聚維酮的免疫增強(qiáng)作用,采用聚維酮聯(lián)合阿霉素膀胱灌注,預(yù)防淺表膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā),結(jié)果顯示聚維酮聯(lián)合阿霉素灌注復(fù)發(fā)率(5.9%)明顯低于單用阿霉素(34.8%)。

目前,阿霉素不同衍生物也廣泛應(yīng)用于臨床,如吡南阿霉素(THP)和表阿霉素(EPI)。涂新華對(duì)46例膀胱癌術(shù)后THP灌注患者隨訪,術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率為8.6%。唐正嚴(yán)等究采用MTT法測(cè)定EPI對(duì)T細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用,發(fā)現(xiàn)EPI濃度與腫瘤生長(zhǎng)抑制率呈正相關(guān),EPI使T24細(xì)胞G期前出現(xiàn)凋亡峰,但對(duì)細(xì)胞周期無(wú)明顯影響,認(rèn)為EPI早期一次性應(yīng)用膀胱內(nèi)灌注對(duì)預(yù)防和降低腫瘤復(fù)發(fā)具有一定療效。江明友等對(duì)38例淺表性膀胱癌行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)或膀胱部分切除術(shù)后,早期應(yīng)用表阿霉素一次性膀胱腔內(nèi)灌注,定期膀胱鏡檢查和隨訪。結(jié)果4例于術(shù)后3～8個(gè)月復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率11%,無(wú)藥物反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生。

1.3 絲裂霉素

絲裂霉素(mitomycin C,MMC)是1956年從鏈霉菌族中首先分離出來(lái)的抗生素類(lèi)化療劑,可抑制DNA合成,分子量329D,膀胱黏膜吸引較少,局部反應(yīng)和全身反應(yīng)極少。Sylvester RJ等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),膀胱腫瘤切除術(shù)后6～24h內(nèi)進(jìn)行絲裂霉素膀胱灌注化療可以使腫瘤的復(fù)發(fā)率降低40%。羅建庭通過(guò)對(duì)36例膀胱癌患者絲裂霉素膀胱內(nèi)灌注,觀察4～53個(gè)月,平均28.5個(gè)月,發(fā)現(xiàn)用MMC灌注毒副作用小,術(shù)后灌注無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)率為93.5%,是一種理想的膀胱內(nèi)灌注用藥。

1.4 卡介苗

卡介苗(BCG)是一種免疫制劑,能加速誘導(dǎo)免疫應(yīng)答反應(yīng),增加機(jī)體的免疫功能,增強(qiáng)巨噬細(xì)胞功能,活化T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞,提高體液免疫和細(xì)胞免疫功能,BCG抗腫瘤的另一重要作用是引起局部炎癥反應(yīng),使粘膜下大量的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),尤其是大量T細(xì)胞迅速增殖,其分泌淋巴因子,如IL-2、TNF大量進(jìn)入病灶,破壞腫瘤生長(zhǎng)環(huán)境,促使腫瘤細(xì)胞脫落、壞死。

隨著B(niǎo)CG使用的經(jīng)驗(yàn)日益增多,副作用出現(xiàn)的嚴(yán)重度并不突出,嚴(yán)重副作用＜5%。但是,發(fā)熱,尿頻、尿急、尿痛、肉眼血尿,急迫性尿失禁,尿道狹窄,睪丸副高炎,甚至消化道反應(yīng),嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,部分患者甚至出現(xiàn)恐懼感,限制了其在臨床上的應(yīng)用。張友宏等采用卡介苗和絲裂霉素C交替膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)效果滿(mǎn)意,患者耐受性好、毒副作用輕,臨床應(yīng)用安全可靠。

總的來(lái)說(shuō),BCG的優(yōu)點(diǎn)是療效確切,缺點(diǎn)是膀胱刺激癥狀較重,且臨床觀察表明,BCG的療效與膀胱刺激癥狀成正比。如何更好的使用卡介苗來(lái)預(yù)防膀胱癌的復(fù)發(fā),還需要以后更多大量的研究。

1.5 干擾素

干擾素是一組具有多種功能的活性蛋白質(zhì)(主要是糖蛋白),是一種由單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。它們?cè)谕N細(xì)胞上具有廣譜的抗病毒、影響細(xì)胞分化、生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)免疫功能等多種生物活性作用。楊新晶等通過(guò)建立大鼠膀胱腫瘤模型,聯(lián)合干擾素和卡介苗治療大鼠膀胱腫瘤能明顯抑制大鼠膀胱腫瘤的生長(zhǎng),推測(cè)其機(jī)制可能是通過(guò)增加免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡增加而產(chǎn)生作用。

1.6 吡柔比星

吡柔比星(THP)是目前臨床上常用的膀胱灌注化療藥物之一,屬于葸環(huán)類(lèi)抗腫瘤抗生 素,作用機(jī)制為進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)抑制核酸合成,使腫瘤細(xì)胞G0期中止增生,直至死亡。藥理和臨床研究提示THP在腫瘤組織內(nèi)彌散速度快,抗癌性強(qiáng),可有效、迅速殺傷腫瘤細(xì)胞,消滅殘存腫瘤(包括原位癌),該作用可能是THP預(yù)防或延遲腫瘤復(fù)發(fā)的重要機(jī)制[。蒲軍等將68例淺表性膀胱癌術(shù)后患者隨機(jī)分為2個(gè)組,一組患者膀胱灌注羥基喜樹(shù)堿32例,另一組膀胱灌注吡柔比星36例,隨訪6～24個(gè)月,觀察2組復(fù)發(fā)情況及不良反應(yīng)。結(jié)果THP組2年復(fù)發(fā)率為13.9%,不良反應(yīng)發(fā)生率為63.9%。肖振東等隨訪192例淺表性膀胱癌術(shù)后患者,隨訪期60～120個(gè)月,患者2、5年腫瘤復(fù)發(fā)率分別為19.7%和23.9%,5年內(nèi)復(fù)發(fā)患者腫瘤分級(jí)和分期進(jìn)展率為19.6%,80.2%膀胱癌患者灌注治療后無(wú)明顯副反應(yīng)或出現(xiàn)輕度膀胱局部癥狀。

綜上所述,膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,任何保留膀胱的手術(shù)治療后都存在較高的復(fù)發(fā)率。術(shù)后灌注治療則有殺死殘留腫瘤細(xì)胞、降低復(fù)發(fā)率、延長(zhǎng)復(fù)發(fā)間隔及防止腫瘤進(jìn)展等作用。目前已采用多種化療藥物行術(shù)后膀胱灌注,但灌注后療效和并發(fā)癥各有優(yōu)缺點(diǎn)。因此,合理、有效的選擇術(shù)后膀胱化療藥物灌注是預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和提高治療效果的關(guān)鍵。目前的化療藥物灌注趨勢(shì)為多藥物聯(lián)合灌注,尋求可靠有效而副作用少的灌注療法將是以后臨床研究的主要方向。

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