來(lái)氟米特在育齡人群中的合理應(yīng)用及評(píng)價(jià)

溫愛(ài)萍，史麗敏(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科，北京 100050)

來(lái)氟米特(leflunomide，愛(ài)若華)是美國(guó) FDA于1998年批準(zhǔn)用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的一種新型免疫抑制劑，具有很好的抗炎、免疫抑制作用，安全性比傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥高，且可聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑(如甲氨碟呤)使用，發(fā)揮協(xié)同作用，使治療效果最大化。1999年在國(guó)內(nèi)上市后，來(lái)氟米特逐漸廣泛用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、器官移植抗排異等情況的治療［1-3］。

由于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常見(jiàn)于育齡婦女，因此考察來(lái)氟米特對(duì)妊娠的影響對(duì)于患者和醫(yī)生都具有重要的意義［4］。盡管來(lái)氟米特說(shuō)明書(shū)上有“禁用于妊娠婦女及未采取可靠避孕措施的育齡婦女”的明確警示，據(jù)國(guó)外報(bào)道截至1999年12月，仍約有30名女性患者在用藥過(guò)程中妊娠［5］?；趤?lái)氟米特應(yīng)用的日趨廣泛性及其可能引起的出生缺陷的嚴(yán)重性，作者查閱了國(guó)、內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，并對(duì)其進(jìn)行分析、綜合，旨在系統(tǒng)介紹來(lái)氟米特的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)、生殖毒性研究情況及其在育齡人群中的合理應(yīng)用，希望可以為臨床提供有益的參考。

1 作用機(jī)制

來(lái)氟米特通過(guò)其活性代謝產(chǎn)物(A77 1726，M1)在體內(nèi)發(fā)揮免疫抑制及抗增殖作用，主要作用機(jī)制包括:(1)通過(guò)抑制二氫乳清酸脫氫酶(dihydroorotate dehydrogenase，DHODH)的活性，阻斷嘧啶的從頭合成途徑，影響DNA和RNA的合成，使活化的淋巴細(xì)胞停滯在細(xì)胞周期的G1/S期交界處，而正常細(xì)胞可通過(guò)旁路途徑獲得所需的嘧啶維持正常功能;(2)抑制酪酸激酶的活性，阻斷細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，抑制T細(xì)胞的激活和增殖;(3)抑制 NF-κB的活化及抑制NF-κB所調(diào)控的基因(如白細(xì)胞介素-1，IL-1和腫瘤壞死因子，TNF)的表達(dá)，IL-1及TNF等對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生及發(fā)展具有重要影響;(4)抑制B細(xì)胞的增殖和抗體的產(chǎn)生;(5)抑制細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，阻止炎性細(xì)胞的附壁和向毛細(xì)血管外的游走;(6)抑制金屬蛋白酶的表達(dá)，減少骨關(guān)節(jié)破壞;(7)通過(guò)干擾病毒顆粒的組裝抑制巨細(xì)胞病毒和單純皰疹病毒-Ⅰ的生長(zhǎng)［1］。

2 藥代動(dòng)力學(xué)

來(lái)氟米特是前藥，口服后迅速轉(zhuǎn)化為其主要活性代謝物M1，有關(guān)來(lái)氟米特藥代動(dòng)力學(xué)的研究主要是考察M1的血藥濃度［6］?？诜?，M1在6～12 h達(dá)到峰濃度。健康受試者研究表明，M1的表觀分布容積很小(6～30.8 L，平均12 L)，廣泛與血漿白蛋白結(jié)合(＞99.3%)。體外研究表明，CYP1A2、CYP2C19和CYP3A4可能為參與來(lái)氟米特活化代謝的主要肝藥酶。M1的血漿消除半衰期較長(zhǎng)，平均15 d(5～40 d)，研究表明，肝腸循環(huán)是M1消除半衰期較長(zhǎng)的主要原因。M1的血藥濃度與來(lái)氟米特的給藥劑量呈正相關(guān)。M1不能通過(guò)血液透析和連續(xù)性不臥床腹膜透析消除［4，6-8］。

來(lái)氟米特的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程存在顯著的個(gè)體差異。一項(xiàng)研究以67名類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者和4名類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和牛皮癬的多關(guān)節(jié)炎患者為研究對(duì)象，考察 M1穩(wěn)態(tài)血藥濃度，研究發(fā)現(xiàn)M1的穩(wěn)態(tài)谷濃度存在顯著個(gè)體間差異(1.9～156.9 μg·mL-1)［9］。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究以9例采用包括來(lái)氟米特的三聯(lián)免疫抑制方案的尸腎移植患者(男6例，女3例)為研究對(duì)象，進(jìn)行首次服藥后的藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)以及第6 d、13 d、16 d、21 d的谷濃度監(jiān)測(cè)，術(shù)后21 d患者血藥濃度仍未達(dá)到穩(wěn)態(tài)，表明患者要達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度至少要在3周以后，且到第21 d時(shí)谷濃度個(gè)體差異較大(19 ～ 42 μg·mL-1)［10］。

3 生殖毒性研究

臨床前以大鼠和兔子為研究對(duì)象的生殖研究結(jié)果表明來(lái)氟米特具有胚胎毒性(阻礙胎兒生長(zhǎng)，甚至造成死胎)和致畸性。大鼠試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)可引起頭部、臀部、脊柱、肋骨和四肢異常，以兔子為研究對(duì)象，也發(fā)現(xiàn)來(lái)氟米特可引起頭部異常和脊柱及肩胛骨左右兩側(cè)發(fā)育不良［11］。目前尚無(wú)充分的對(duì)照研究評(píng)價(jià)來(lái)氟米特在妊娠婦女中的應(yīng)用情況。然而根據(jù)動(dòng)物研究結(jié)果，若妊娠婦女應(yīng)用來(lái)氟米特，可能增加胎兒死亡或致畸的風(fēng)險(xiǎn)［6］。

目前，對(duì)于來(lái)氟米特的生殖毒性機(jī)制還不清楚，可能與其藥理作用(抑制 DHODH的活性)相關(guān)。Fukushima等針對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行了相關(guān)研究，研究中將來(lái)氟米特和核苷酸的前體物質(zhì)尿嘧啶核苷同時(shí)給予懷孕的CD-1小鼠，考察由DHODH受到抑制引起的細(xì)胞內(nèi)嘧啶核苷酸水平的下降是否與來(lái)氟米特的致畸性有關(guān)，繼而考察來(lái)氟米特引起的胚胎組織中核苷酸水平的改變及同時(shí)給予的尿嘧啶核苷的影響。結(jié)果表明，同時(shí)給予尿嘧啶核苷(每日4次)時(shí)，胚胎畸形發(fā)生率顯著低于來(lái)氟米特組。由此可以推論:盡管不能排除其他機(jī)制(如對(duì)酪酸激酶活性的抑制作用等)的影響，來(lái)氟米特的胚胎毒性與其對(duì)嘧啶核苷酸生物合成的抑制有關(guān)［12］。

4 在育齡人群中的合理應(yīng)用

根據(jù)動(dòng)物研究結(jié)果，美國(guó)FDA將來(lái)氟米特歸為妊娠分級(jí)Ⅹ級(jí)藥物，在妊娠婦女中應(yīng)用的危害確定大于潛在益處。目前認(rèn)為 ＜0.02 μg·mL-1的濃度可將生殖毒性降至最低，這一濃度是根據(jù)現(xiàn)有的動(dòng)物生殖毒性研究結(jié)果外推出的。由于來(lái)氟米特的活性代謝物M1的血漿消除半衰期較長(zhǎng)，且存在個(gè)體差異及不可預(yù)測(cè)性，因此對(duì)于正在服用來(lái)氟米特的女性若有妊娠計(jì)劃，建議立即停藥，并采取幫助藥物消除的措施:(1)口服考來(lái)烯胺8 g，1日3次，療程11 d(可間斷服用，除非是想盡快降低血藥濃度);(2)至少間隔14 d后，用兩種不同的方法測(cè)定，確保 M1血藥濃度 ＜0.02 μg·mL-1，若高于此濃度，應(yīng)考慮繼續(xù)口服考來(lái)烯胺。由于清除率存在較大的個(gè)體差異，最長(zhǎng)血漿消除半衰期可達(dá)到96 d(由群體藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果得出)，因此若不采取幫助藥物消除的措施，最長(zhǎng)可能需要2年才能使 M1的血藥濃度降至 ＜0.02 μg·mL-1的水平［6］。

因此對(duì)于育齡婦女，應(yīng)在確保其未妊娠的前提下，開(kāi)始應(yīng)用來(lái)氟米特治療，且應(yīng)確保其采取了可靠的避孕措施。必須告知患者若出現(xiàn)月經(jīng)期延遲或因任何原因可能妊娠，應(yīng)立即通知醫(yī)生，同時(shí)進(jìn)行妊娠試驗(yàn)，若為陽(yáng)性，醫(yī)生應(yīng)告知患者可能對(duì)妊娠產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，并商量應(yīng)對(duì)措施。在第1次月經(jīng)期延遲時(shí)，立即采取幫助藥物消除的措施可能降低來(lái)氟米特對(duì)胎兒的影響［6］，但大多情況下，應(yīng)告知患者，根據(jù)動(dòng)物研究結(jié)果，理論上還有影響胎兒的可能［5］。

對(duì)于男性患者，目前尚無(wú)其應(yīng)用來(lái)氟米特可對(duì)胎兒產(chǎn)生危害的資料。但由于無(wú)相關(guān)的動(dòng)物研究，因此為了將可能的風(fēng)險(xiǎn)降至最低，男性患者在有當(dāng)父親的想法之前，應(yīng)考慮停用來(lái)氟米特，并采取幫助藥物清除的措施。若男性患者在服藥過(guò)程中，已經(jīng)使伴侶妊娠，由于進(jìn)入妊娠婦女體內(nèi)的藥物濃度很低，因此理論上，在分子水平上導(dǎo)致染色體異?；螯c(diǎn)突變的風(fēng)險(xiǎn)極低［4］，但由于缺乏相關(guān)資料，也不能排除對(duì)胎兒的影響。

5 相關(guān)藥學(xué)服務(wù)

針對(duì)來(lái)氟米特在育齡人群中的應(yīng)用這一問(wèn)題，筆者曾經(jīng)與我院免疫科醫(yī)生交流過(guò)，若育齡婦女有懷孕計(jì)劃，一般交待其停藥半年，并不應(yīng)用幫助來(lái)氟米特消除的藥物;另外，筆者查閱了我院應(yīng)用的來(lái)氟米特片(愛(ài)若華)的藥品說(shuō)明書(shū)，其中僅提到“孕婦及尚未采取可靠避孕措施的育齡婦女及哺乳期婦女禁用”及“準(zhǔn)備生育的男性應(yīng)考慮中斷治療，同時(shí)服用消膽胺”，并未像國(guó)外說(shuō)明書(shū)一樣強(qiáng)調(diào)準(zhǔn)備生育的女性停藥后必須采取幫助藥物消除的措施。

基于來(lái)氟米特藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程的個(gè)體差異，對(duì)于某些患者，半年后其體內(nèi)M1的血藥濃度可能還沒(méi)有降至安全水平(＜0.02 μg·mL-1)，因此仍可能對(duì)胎兒產(chǎn)生危害。這就需要藥師加強(qiáng)與醫(yī)生的交流，及時(shí)修正臨床可能存在的不合理用藥情況，最大程度地保證患者的用藥安全;此外，藥師還應(yīng)加強(qiáng)與患者的交流，針對(duì)這類(lèi)具有生殖毒性的藥物，進(jìn)行相關(guān)用藥教育，必要時(shí)應(yīng)采用書(shū)面形式，使患者清楚認(rèn)識(shí)到:正在應(yīng)用的藥物可能產(chǎn)生的影響及注意事項(xiàng)，讓患者明明白白用藥。

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