對1例肺隱球菌感染患者的藥學(xué)監(jiān)護

朱 曼，王培蘭，侯繼秋,3（.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 00853；.解放軍總醫(yī)院呼吸科，北京 00853；3.吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長春 3004）

隨著抗真菌藥物的不斷問世，肺部隱球菌病的治療發(fā)生了較大的變化，該病的治療方案選擇，主要取決于罹患部位和患者的免疫功能狀況。作為呼吸科專業(yè)的臨床藥師，筆者擬通過對1例肺部隱球菌病患者的藥學(xué)監(jiān)護，探討如何建立以藥物治療為重點的臨床思維，以更好的為臨床服務(wù)。

1 病例概況

患者，女性，42歲，于2009年8月中旬受涼后出現(xiàn)刺激性干咳，伴胸痛、活動后胸悶，自行服用羅紅霉素、止咳藥物，效果欠佳。8月20日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院靜脈滴注頭孢類抗生素（具體品種不詳）3 d，仍未見癥狀好轉(zhuǎn)。9月9日因上述癥狀未好轉(zhuǎn)且自覺乏力，再次就診于當(dāng)?shù)啬橙揍t(yī)院，查血常規(guī)：白細胞正常，中性粒細胞偏高，胸片及肺部CT提示左下肺炎癥。于2009年9月10-15日靜脈滴注左氧氟沙星、頭孢哌酮/舒巴坦治療，效果仍不佳，遂請結(jié)核病?？漆t(yī)院會診，考慮為干酪樣肺炎，轉(zhuǎn)入結(jié)核病?？漆t(yī)院抗結(jié)核治療10 d，癥狀無改善，且出現(xiàn)咳血，每日約30 mL；遂行經(jīng)皮肺穿刺活檢，病理結(jié)果提示肺部隱球菌感染。

2009年9月27日為進一步治療入我院，當(dāng)時患者精神可，體重較前下降約2.5 kg。入院查體：T 36.8℃，P 72次·min-1，R 18次·min-1，BP 125/65 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）。自主體位，神志清晰，查體合作。胸廓無畸形，左下肺語顫增強，左下肺叩診實音，左下肺呼吸音低，可聞及濕啰音。輔助檢查：WBC 9.48×109·L-1，N 0.724，RBC 4.48×1012·L-1，血紅蛋白測定144 g·L-1，PLT 205×109·L-1，C-反應(yīng)蛋白3.48 mg·dl-1。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿素、肌酐均在正常范圍內(nèi)。肺部CT：左下肺可見大片狀實變影，其內(nèi)可見支氣管影及空泡影。入院診斷：肺部感染。

2 主要治療經(jīng)過和藥學(xué)監(jiān)護

該患者在院外先后給予多種抗菌藥物治療及抗結(jié)核治療，但癥狀改善不明顯，后因病情變化出現(xiàn)咯血，故給予經(jīng)皮肺穿刺活檢，病理結(jié)果提示肺部隱球菌感染，診斷明確。同時考慮到，患者院外多種抗菌藥物用藥史并結(jié)合患者中性粒細胞、C-反應(yīng)蛋白偏高及肺部CT等資料，不排除肺部隱球菌感染合并細菌感染，故入院后給予抗細菌和抗真菌治療，同時針對咯血和干咳給予止血及祛痰等對癥治療。2009年10月2日患者無咯血癥狀已3 d，故停用止血藥物云南白藥膠囊。2009年10月30日患者一般癥狀好轉(zhuǎn)，出院。

2.1 臨床藥學(xué)監(jiān)護點1：基于肺隱球菌病診療指南，評估治療方案

依據(jù)肺隱球菌病相關(guān)的治療指南[1-3]，免疫功能正常的患者，按照無癥狀、輕至中癥狀和重癥患者以及合并隱球菌腦膜炎等病情嚴重程度分級來確定治療方案。該患者既往體健，無艾滋病（AIDS）、糖尿病、晚期腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、器官移植等合并疾病，且入院后查B淋巴細胞、CD3、CD4、CD8淋巴細胞亞群及補體C3、C4、多種免疫球蛋白等免疫功能相關(guān)指標均在正常范圍內(nèi)。結(jié)合患者的癥狀體征，該患者屬輕至中癥狀的肺隱球菌病患者，其治療目的為治愈感染并預(yù)防感染播散至中樞神經(jīng)系統(tǒng), 參照指南可選用氟康唑、伊曲康唑，療程6～12個月。9月29日給予氟康唑注射液每天0.43 g，12 d后，患者因自覺癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，心情較為急迫，要求醫(yī)生積極調(diào)整藥物，故于10月9日換用伊曲康唑注射液每天0.2 g抗真菌治療，10月22日因患者用藥期間出現(xiàn)疑似伊曲康唑致視物模糊的不良反應(yīng)，再次調(diào)整抗真菌治療為氟康唑注射液每天0.4 g。綜合分析，該患者的治療方案中藥物選擇合理；在用藥療程上，由于肺隱球菌病的治療周期較長，且該患者自10月24日癥狀較前改善，可在院外繼續(xù)接受抗真菌治療，故于10月30日出院，住院期間接受抗真菌治療32 d。

2.2 臨床藥學(xué)監(jiān)護點2：伊曲康唑的用藥注意事項

該患者應(yīng)用了氟康唑和伊曲康唑2種三唑類抗真菌藥物，鑒于伊曲康唑注射液主要經(jīng)肝臟代謝，其藥代動力學(xué)特性呈非線性，重復(fù)給藥后可出現(xiàn)血漿中藥物蓄積；而其輔料羥丙基-β-環(huán)糊精在腎臟排泄，腎功能受損患者羥丙基-β-環(huán)糊精的半衰期延長，有導(dǎo)致輔料蓄積的風(fēng)險，因此在臨床應(yīng)用過程中，應(yīng)關(guān)注患者的肝腎功能變化。該患者住院期間定期復(fù)查肝腎功能，相關(guān)指標未見異常。其次，伊曲康唑及其主要代謝產(chǎn)物羥基伊曲康唑均為CYP3A4的抑制劑，與多種藥物存在藥物相互作用，因此在用藥期間應(yīng)予以關(guān)注。此外，在靜脈給藥過程中，還應(yīng)特別注意按照說明書提示：使用包裝中附帶的50 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋25 mL伊曲康唑注射液，并用附帶的專用靜脈輸液袋和延長管，否則會產(chǎn)生沉淀。

2.3 臨床藥學(xué)監(jiān)護點3：伊曲康唑致視物模糊

10月20日患者訴輸注完伊曲康唑30 min左右，雙眼出現(xiàn)視力模糊，視物不清，右眼結(jié)膜充血，持續(xù)約30 min后自行好轉(zhuǎn)，次日輸注時再次出現(xiàn)上述現(xiàn)象。經(jīng)仔細詢問，患者表示10月9日第1次應(yīng)用伊曲康唑時，即在輸注過程中出現(xiàn)一過性視物模糊，持續(xù)時間不到1 s，當(dāng)時患者家屬未見結(jié)膜充血，以后每次輸注伊曲康唑時均出現(xiàn)一過性的類似現(xiàn)象，由于持續(xù)時間較短，未向醫(yī)生反映，直至10月20日自覺癥狀加重。

綜合分析，考慮該不良反應(yīng)與伊曲康唑關(guān)聯(lián)性較大，依據(jù)如下：（1）患者用藥較為簡單，期間僅合并應(yīng)用鹽酸氨溴索片（9月28日即開始應(yīng)用）；（2）患者既往無青光眼、白內(nèi)障等視物模糊病史，只是眼部周圍扁平疣20余年，扁平疣不至于引起視物模糊、結(jié)膜充血；（3）患者第1次應(yīng)用時即出現(xiàn)此癥狀，與伊曲康唑具有合理的時間相關(guān)性；（4）再次應(yīng)用可疑藥物伊曲康唑后，重復(fù)出現(xiàn)類似的眼部癥狀；（5）查閱伊曲康唑（斯皮仁諾）說明書，有極罕見（＜ 1/10 000）的眼部癥狀報告，包括視力模糊和復(fù)視。10月22日患者停用伊曲康唑，調(diào)整為氟康唑繼續(xù)治療，未再出現(xiàn)視物模糊。

在伊曲康唑致視物模糊的不良反應(yīng)處理中，臨床醫(yī)生停用了可疑藥物伊曲康唑，同時考慮該事件雖與伊曲康唑關(guān)聯(lián)性較大，但考慮到肺部隱球菌病變的危險不在于肺部病變的本身，而是可能導(dǎo)致的全身播散如隱球菌腦膜炎，因此，對于肺隱球菌病患者，需排除全身播散的可能，故醫(yī)生建議患者接受顱腦MRI、腰穿腦脊液檢驗等以排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病。該患者因經(jīng)濟原因及對有創(chuàng)檢查的顧慮，拒絕了上述檢查。

2.4 臨床藥學(xué)監(jiān)護點4：對患者做出院帶藥教育

患者出院后需繼續(xù)應(yīng)用抗隱球菌藥物氟康唑，鑒于肺部隱球菌病用藥療程的長期性和必要性，向患者強調(diào)長期正規(guī)治療的重要性。其次，氟康唑為肝藥酶P450的抑制劑，可影響多種藥物的代謝（如華法林、苯二氮(類藥物、茶堿等），存在潛在的藥物相互作用，因此服用氟康唑期間，如需合并應(yīng)用其他藥物應(yīng)在醫(yī)生和藥師的指導(dǎo)下使用，并囑患者仔細閱讀藥品說明書。此外，服藥期間，應(yīng)定期復(fù)查肝腎功能，一旦發(fā)現(xiàn)有異常情況要及時就診，以便及時處理。

3 討論

隨著藥學(xué)服務(wù)于臨床理念的深入，越來越多的臨床藥師深入到臨床一線，在參與的過程中，臨床藥師經(jīng)常會遇到藥學(xué)建議不被臨床認可的現(xiàn)象，其中原因之一即為局限于“以藥物為中心”的思維模式所提供的藥學(xué)服務(wù)[4]，與臨床實際情況存在較大偏差。因此臨床藥師應(yīng)在實踐中，結(jié)合對重點患者提供的藥學(xué)監(jiān)護服務(wù)，不斷完善臨床思維。以該患者為例，臨床藥師通過學(xué)習(xí)肺隱球菌病的相關(guān)指南，正確理解臨床基于該患者的藥物品種選擇、用藥療程等治療方案；在此基礎(chǔ)上，重點對伊曲康唑的用藥注意事項、肝腎功能監(jiān)測、疑似藥品不良反應(yīng)的處理開展藥學(xué)監(jiān)護。此外，在伊曲康唑疑似視物模糊不良反應(yīng)的處理中，及時分析臨床藥師和醫(yī)生對同一問題處理的異同點，學(xué)習(xí)醫(yī)生在處理該事件中縝密的臨床思維，其不僅關(guān)注藥物本身因素，而且能從疾病的角度排除潛在的病情進展因素?？傊?，臨床藥師應(yīng)注重與臨床的溝通交流，在臨床實踐中不斷總結(jié)、提高，以改善既往單純以藥品為中心的思維模式，更好的發(fā)揮臨床藥學(xué)專業(yè)視角的優(yōu)勢。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組.肺真菌病診斷和治療專家共識[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30（11）：821-834.

[2] 周穎杰，李光輝.隱球菌病治療實用指南[J].中國感染與化療雜志，2007，7（1）：11-13.

[3] Sanford JP.桑福德抗微生物治療指南[M].萬謨彬，李成忠，宋關(guān)鴻，等，譯.第37版.北京：中國醫(yī)藥出版社，2007：78-79.

[4] 吳方建.培養(yǎng)藥師的臨床思維,提高藥物治療能力[J].中國藥師，2008，11（7）：789-792.