通里攻下法對(duì)急性重癥胰腺炎胃腸運(yùn)動(dòng)功能的影響

張盛林，衛(wèi)明明，齊清會(huì)

急性重癥胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是臨床上較常見(jiàn)的急腹癥，具有起病急、變化快、并發(fā)癥多、病死率高等特點(diǎn)。其臨床癥狀和病理變化十分復(fù)雜，常伴有腸麻痹等胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙，導(dǎo)致腸道細(xì)群移位和腸源性內(nèi)毒素血癥，最終發(fā)生多器官功能障礙綜合征及多器官功能衰竭。在治療方面，目前仍然未有特異性、有效的治療方案。中西醫(yī)結(jié)合作為我國(guó)的特色優(yōu)勢(shì)醫(yī)學(xué)，眾多研究者做了有益的探索，通里攻下法是SAP中西醫(yī)結(jié)合治療重點(diǎn)，本文就通里攻下法對(duì)SAP胃腸運(yùn)動(dòng)功能的影響作一介紹。

1 胃腸運(yùn)動(dòng)的改變

胃腸運(yùn)動(dòng)障礙是SAP的主要病理?yè)p傷之一。SAP患者胃腸運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生機(jī)制為與胃腸運(yùn)動(dòng)相關(guān)激素分泌紊亂、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子過(guò)度釋放和胃腸血液循環(huán)障礙等密切相關(guān)[1]。

1.1 胃腸運(yùn)動(dòng)相關(guān)激素分泌紊亂 目前認(rèn)為，SAP時(shí)胃動(dòng)素（MTL）、膽囊收縮素（CCK）、血管活性肽（vasoactice inleslinal peptide,VIP）、內(nèi)皮素（ET）和一氧化氮(NO）等激素分泌出現(xiàn)異常并參與胃腸動(dòng)力障礙的發(fā)生和發(fā)展。

MTL通過(guò)作用于胃和小腸的胃動(dòng)素受體，刺激消化間期移行性復(fù)合波Ⅲ期的產(chǎn)生[2]。血液中的CCK主要來(lái)自小腸的內(nèi)分泌Ⅰ細(xì)胞[3]。主要作用為收縮膽囊和松弛Oddi括約肌，還可延遲胃排空，延長(zhǎng)結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間。VIP是非腎上腺能非膽堿能神經(jīng)釋放的遞質(zhì)，通過(guò)作用于胃腸平滑肌表面的特異性受體VIP2引起平滑肌細(xì)胞超級(jí)化、鈣離子內(nèi)流減少，胃腸平滑肌舒張。研究表明SAP時(shí)患者血清中MTL和CCK水平下降，VIP水平升高[4]。

ET由血管內(nèi)皮和胃腸黏膜上皮合成并參與胃腸節(jié)律的調(diào)節(jié)。臨床研究發(fā)現(xiàn)SAP時(shí)患者血漿ET-1濃度異常升高。SAP時(shí)ET-1升高可導(dǎo)致胰腺毛細(xì)血管及十二指腸、小腸、結(jié)腸局部血流的降低[5]；ET還可啟動(dòng)電壓依賴性鈣離子通道使鈣離子內(nèi)流，引起細(xì)胞內(nèi)“鈣超載”,促使氧自由基的釋放，加重胃腸運(yùn)動(dòng)紊亂和SAP的進(jìn)程。

NO對(duì)胃腸道的電機(jī)械活動(dòng)起著重要的抑制性調(diào)節(jié)作用。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，SAP的早期就有血清NO水平的升高，升高的NO使胃腸平滑肌舒張，胃腸運(yùn)動(dòng)功能明顯減弱[6]。另外，NO具有神經(jīng)毒作用，過(guò)量的NO可耗竭神經(jīng)元的能量，造成肌間神經(jīng)、黏膜下神經(jīng)元損傷，使胃腸道的神經(jīng)支配出現(xiàn)異常。

1.2 炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子過(guò)度釋放 研究表明，在SAP的早期，被激活的胰酶可刺激胰腺內(nèi)的單核巨噬細(xì)胞和受損的胰腺腺泡細(xì)胞產(chǎn)生和釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）等促炎因子，激活胰腺及很多臟器的單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，釋放自由基和大量水解酶。單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α還可誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)大量釋放，放大炎癥過(guò)程[7]。核因子-κB(NF-κB)是廣泛存在于機(jī)體內(nèi)多種細(xì)胞的核轉(zhuǎn)錄因子，在SAP發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起重要作用。研究證實(shí)與SAP密切的TNF-α、IL-1、IL—6和IL-8等炎性因子的基因啟動(dòng)子上都有NF-κB的結(jié)合位點(diǎn)。SAP時(shí)激活的胰酶、炎性介質(zhì)等隨血液循環(huán)遍及全身，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的NF-κB活化，引起黏附分子、血管活性物質(zhì)和細(xì)胞因子大量產(chǎn)生，白細(xì)胞貼壁、黏附、組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，微循環(huán)嚴(yán)重障礙，胃腸肌電活動(dòng)下降，抑制平滑肌的收縮功能，導(dǎo)致胃腸麻痹[8]。

SAP時(shí)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，引起平滑肌細(xì)胞和周圍組織的損傷，特別是具有起搏作用，介導(dǎo)神經(jīng)元與腸壁平滑肌細(xì)胞之間神經(jīng)信號(hào)聯(lián)系的Cajal間質(zhì)細(xì)胞受到嚴(yán)重?fù)p害，加重胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙。SAP時(shí)腸道運(yùn)動(dòng)的減弱促進(jìn)腸道細(xì)菌的繁殖，內(nèi)毒素產(chǎn)生增多，加之腸黏膜屏障的破壞，大量?jī)?nèi)毒素入血。血中內(nèi)毒素又通過(guò)多種途徑使胃腸動(dòng)力進(jìn)一步降低，甚至發(fā)生中毒性腸麻痹。

1.3 胃腸血液循環(huán)障礙 胰腺和胃腸缺血和缺氧也是SAP發(fā)生和發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。SAP時(shí)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，為了保護(hù)心、腦和腎等重要器官，消化系統(tǒng)血流明顯減少。SAP病情越重，消化系統(tǒng)毛細(xì)血管血灌流量下降越明顯[9]。缺血和缺氧使胃腸平滑肌的舒張和收縮功能紊亂。缺血和缺氧還能引起酸中毒，水、電解質(zhì)代謝紊亂也會(huì)導(dǎo)致胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)SAP的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，SAP 屬于“腹痛”、“胃脘痛”、“脅痛”、“脾瘴”等范疇，常表現(xiàn)為腹痛拒按、腹脹、高熱等癥狀。其病位在脾胃，涉及肝膽等多個(gè)臟腑，病機(jī)為外邪久病入里，郁熱化燥，導(dǎo)致熱毒入腑，內(nèi)結(jié)不散的里實(shí)熱證。治宜采用通里攻下法，用通腑瀉熱之劑配合行氣解郁的藥物，使蓄積在臟腑內(nèi)部的毒邪得以疏通排出，從而達(dá)到除積導(dǎo)滯，逐瘀散結(jié)，瀉熱鎮(zhèn)痛，去邪除毒的目的。在治療SAP時(shí)常用方藥有大承氣湯、清胰湯、單味大黃等。

3 通里攻下法的影響

3.1 大承氣湯 大承氣湯為中西醫(yī)結(jié)合治療SAP基本方劑，由大黃、厚樸、枳實(shí)和芒硝4味藥組成。方中大黃為君藥，苦寒通降，瀉下實(shí)熱積滯。芒硝為臣藥，咸寒潤(rùn)降，瀉熱通便，軟堅(jiān)散結(jié)。厚樸、枳實(shí)為佐劑，下氣除滿、行氣消痞。4藥合用可峻下熱結(jié)。臨床觀察顯示，用大承氣湯治療SAP，明顯縮短療程，減少并發(fā)癥，提高治愈率，減少住院天數(shù)[10]。

現(xiàn)代研究證實(shí)，大承氣湯可促進(jìn)腸蠕動(dòng)，改善胃腸運(yùn)動(dòng)功能，保護(hù)毛細(xì)血管通透性，修復(fù)腸黏膜屏障，防止腸道菌群移位和內(nèi)毒素血癥[11]，減少促炎因子的釋放，抑制炎癥反應(yīng)[12]。李穎等[13]運(yùn)用放免分析法測(cè)定大承氣湯治療陽(yáng)明腑實(shí)證對(duì)胃腸激素分泌及其運(yùn)動(dòng)影響，發(fā)現(xiàn)大承氣湯治療可明顯增加胃竇和空腸組織中胃動(dòng)素的水平，并降低胃腸中VIP的含量。周維平等[14]以放射免疫分析法測(cè)定了大承氣湯沖劑對(duì)人血漿胃動(dòng)素濃度的影響并觀察其動(dòng)態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)服藥后血漿胃動(dòng)素濃度較服藥前明顯升高。

我們臨床研究結(jié)果顯示，大承氣湯可通過(guò)改善患者胃電節(jié)律紊亂，增加胃電幅度，增加胃腸移動(dòng)復(fù)合運(yùn)動(dòng)波Ⅲ期的頻率和幅度，減少逆蠕動(dòng)，縮短口-盲傳輸時(shí)間等方式，治療胃腸運(yùn)動(dòng)障礙疾病[15]。

我們以細(xì)菌性腹膜炎多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）所致胃腸運(yùn)動(dòng)障礙的Wistar大鼠為對(duì)象，通過(guò)胃腸在體肌電描記發(fā)現(xiàn)，灌服大承氣湯大鼠在體胃腸肌電的頻率和幅度都明顯增加。離體胃腸肌條組織收縮功能檢測(cè)顯示，灌服大承氣湯大鼠離體肌條收縮功能明顯增強(qiáng)。用酶解法分離了大鼠胃腸平滑肌細(xì)胞，進(jìn)行了細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)測(cè)試。結(jié)果顯示灌服大承氣湯大鼠胃和小腸平滑肌細(xì)胞收縮能力顯著增強(qiáng)；平滑肌細(xì)胞內(nèi)IP3增加，胞漿內(nèi)鈣離子濃度增加，血清中NO濃度下降。提示大承氣湯可能通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)，提高細(xì)胞內(nèi)游離鈣水平，減少組織內(nèi)NO含量等方式促進(jìn)大鼠胃腸平滑肌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)[16]。

我們還采用免疫熒光雙標(biāo)記、激光掃描共聚焦顯微鏡結(jié)合透射電鏡觀察大鼠小腸深部肌間神經(jīng)叢膽堿能神經(jīng)－Cajal間質(zhì)細(xì)胞－平滑肌網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的變化和大承氣湯治療后的表現(xiàn)，并對(duì)神經(jīng)和Cajal間質(zhì)細(xì)胞分布進(jìn)行定量分析。結(jié)果顯示大承氣湯可修復(fù)小腸神經(jīng)－Cajal間質(zhì)細(xì)胞－平滑肌網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)損傷，治療胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙[17]。

3.2 清胰湯 清胰湯由柴胡、生大黃、芒硝、黃芩、胡黃連、元胡、白芍、木香、厚樸等藥味組成。方中大黃、芒硝、柴胡合用瀉下攻積，軟堅(jiān)散結(jié)，和解與攻下并舉。元胡、白芍可活血止痛，木香行脾胃、大腸氣滯。黃芩、胡黃連清熱燥濕。諸藥合用能使腑氣通暢，氣機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)復(fù)常。應(yīng)用清胰湯治療SAP后，排氣排便時(shí)間、臨床癥狀消退時(shí)間和平均住院天數(shù)都明顯減少，治愈率明顯增加[18-19]。侯冰宗等[20]通過(guò)清胰湯保留灌腸治療SAP，并動(dòng)態(tài)測(cè)定其對(duì)MTL、CCK、VIP的影響。運(yùn)用清胰湯治療后，治療組患者血清MTL、CCK濃度水平隨治療時(shí)間逐日提升，且高于對(duì)照組水平，而患者血清VIP濃度水平隨治療時(shí)間逐日降低，并低于對(duì)照組水平。提示清胰湯還可通過(guò)促進(jìn)MTL、CCK生成和減少VIP分泌等方式促進(jìn)SAP患者胃腸運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。

3.3 單味大黃和大黃素 大黃是寒下法的代表藥物，味苦性寒，有瀉下攻積、逐瘀通經(jīng)、清熱瀉火等功效。臨床應(yīng)用大黃治療SAP已取得很好的療效。有報(bào)道，經(jīng)胃管注入大黃粉后，SAP48 h腸麻痹恢復(fù)率和血漿內(nèi)毒素含量都明顯優(yōu)于SAP對(duì)照組患者[21]。給SAP患者大黃高位保留灌腸后腹痛、腹脹和發(fā)熱等臨床癥狀的消失時(shí)間和排氣、排便時(shí)間都明顯短于對(duì)照組SAP患者[22]。田樺等[23]通過(guò)研究大黃免煎顆粒劑對(duì)SAP患者胃動(dòng)素和胃泌素水平的影響，結(jié)果顯示，大黃免煎顆粒在SAP治療中可顯著提高患者血中胃動(dòng)素水平。

近代研究結(jié)果提示，大黃對(duì)SAP發(fā)病的多個(gè)環(huán)節(jié)存在調(diào)節(jié)作用。主要包括:⑴促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)，緩解腹部癥狀；⑵抑制胰酶釋放及其活性；⑶松弛Oddi括約肌，促進(jìn)膽汁和胰液的排泄；⑷增強(qiáng)腸黏膜的防御功能，防止腸道菌群移位；⑸抑制多種細(xì)胞因子；⑹清除氧自由基；⑺改善微循環(huán)；⑻保護(hù)胰腺細(xì)胞[24]。

大黃素是從大黃中提純的蒽醌類衍生物，治療SAP有較好的效果。研究結(jié)果顯示大黃素可有導(dǎo)瀉、保護(hù)腸黏膜屏障、解除Oddi括約肌痙攣、減少炎性介質(zhì)的釋放和改善微循環(huán)等功效[24]。楊文修等[25]應(yīng)用細(xì)胞內(nèi)微電極技術(shù)，觀測(cè)大黃素對(duì)豚鼠結(jié)腸帶平滑肌收縮和細(xì)胞電活動(dòng)的影響。發(fā)現(xiàn)大黃素可使平滑肌強(qiáng)直收縮轉(zhuǎn)化為分節(jié)律收縮，并通過(guò)升高細(xì)胞膜靜息電位，促進(jìn)去極化，縮短膜電位波動(dòng)周期，增強(qiáng)平滑肌分節(jié)律收縮強(qiáng)度。

4 存在的問(wèn)題與前景

目前對(duì)SAP胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙發(fā)生的具體機(jī)制雖已有大量研究，但仍不能十分明確。而通里攻下法中西醫(yī)結(jié)合治療SAP雖然療效顯著，優(yōu)勢(shì)明顯，臨床也已廣泛應(yīng)用。但其對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙的修復(fù)機(jī)制亦不完全清楚?？梢詢烧呓Y(jié)合做深入研究。隨著中西醫(yī)結(jié)合治療急腹癥的不斷完善，重癥急性胰腺炎的手術(shù)率和病死率均明顯下降，而其中通里攻下法的應(yīng)用更是一大熱點(diǎn)。通里攻下中藥和方劑治療SAP的機(jī)制仍需要更深入地進(jìn)行基礎(chǔ)和臨床研究，從細(xì)胞和分子水平揭示其作用靶點(diǎn)及其作用機(jī)制，為通里攻下中藥和方劑治療SAP應(yīng)用和推廣提供新的依據(jù)。

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