分化型甲狀腺癌的治療進(jìn)展

郭慧石， 張 磊

分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)主要包括乳頭狀癌(papillary thyroid cancer，PTC)和濾泡狀癌(follicular thyroid cancer，F(xiàn)TC)，約占甲狀腺癌的80%，由于其發(fā)展緩慢，病期長，預(yù)后好，難以組織多中心、前瞻性的大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)，因此對于甲狀腺癌的切除范圍、頸淋巴結(jié)清掃的指征以及術(shù)后輔助治療一直存在爭議，目前國內(nèi)尚缺乏甲狀腺癌的診治規(guī)范，一般以美國甲狀腺協(xié)會指南(ATA)、歐洲共識為參考［1］。本文就分化性甲狀腺癌的治療進(jìn)展作一綜述，以期為國內(nèi)同行提供一定的幫助。

1 手術(shù)治療

1.1 乳頭狀癌

1.1.1 原發(fā)灶的切除范圍 對于PTC，手術(shù)是公認(rèn)的首選治療手段。術(shù)式有:患側(cè)葉切除術(shù)，患側(cè)葉全切+峽部切除術(shù)，甲狀腺近全切術(shù)及甲狀腺全切術(shù)。目前國內(nèi)外業(yè)已達(dá)成的共識是:拋棄甲狀腺單葉切除術(shù)，最小的可接受的手術(shù)切除范圍為患側(cè)葉全切+峽部切除術(shù)。但在關(guān)于對側(cè)腺葉是保留還是全部切除的問題［2］上仍存在爭議。

歐美等西方國家及國內(nèi)部分學(xué)者主張行甲狀腺全切術(shù)或近全切除術(shù)，理由是:(1)分化型甲狀腺癌常表現(xiàn)為多灶性，對側(cè)腺葉發(fā)生微小乳頭狀癌的幾率較高，甲狀腺全切可以降低局部復(fù)發(fā)率，避免二次手術(shù);(2)甲狀腺全切后有利于放射性131I治療;(3)可以檢測血清甲狀腺球蛋白，監(jiān)控腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。最新公布的ATA指南［3］及英國甲狀腺協(xié)會(BTA)，指南［4］提出，一旦腫瘤侵出甲狀腺外膜，則行全切術(shù)。BTA認(rèn)為只要腫瘤大于1 cm或有多灶、家族史、頸部淋巴結(jié)受累等，即選擇全切術(shù)。

而國內(nèi)多數(shù)學(xué)者主張行腺葉+峽部切除術(shù)，理由［5-6］為:(1)腺葉+峽部切除術(shù)和全甲狀腺切除術(shù)二者的生存率沒有明顯差異;(2)本病雖然為多灶性，但術(shù)后對側(cè)腺體出現(xiàn)癌者并不多見，僅為5% ～7%，一旦再次手術(shù)并不影響生存率。(3)全切術(shù)的并發(fā)癥較多。

那么對局限于一側(cè)腺葉的分化型甲狀腺癌的切除范圍，究竟應(yīng)該采取何種手術(shù)方式，目前的觀點(diǎn)［7］趨向認(rèn)為，應(yīng)根據(jù)患者風(fēng)險評級來決定手術(shù)方式。甲狀腺癌預(yù)后的影響因素包括:年齡、腫瘤大小、腫瘤包膜外侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。通常把年齡超過45歲、腫瘤直徑大于4 cm、有包膜外侵犯及有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移列入高危組;反之列入低危組。腫瘤小于4 cm，局限于一側(cè)腺葉的低危組患者，可行腺葉+峽部切除術(shù);高危組患者則行甲狀腺近全切除術(shù)或全甲狀腺切除術(shù)。

1.1.2 淋巴結(jié)清掃范圍 分化型甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高，達(dá)50% ～75%，對頸淋巴結(jié)的處理是分化型甲狀腺癌的另一個重要問題。甲狀腺的頸淋巴結(jié)清掃術(shù)主要有4類:(1)根治性頸清掃術(shù):整塊切除頸部淋巴組織及周圍的脂肪結(jié)締組織、副神經(jīng)、胸鎖乳突肌、頸內(nèi)靜脈等。(2)功能性頸清掃術(shù):在保留副神經(jīng)、胸鎖乳突肌、頸內(nèi)靜脈基礎(chǔ)上切除頸部淋巴組織及周圍的脂肪結(jié)締組織。(3)選擇性頸清掃術(shù):將甲狀腺癌的淋巴結(jié)分為7個區(qū)，清除1個以上但不超過6個淋巴結(jié)區(qū)的頸淋巴結(jié);(4)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù):主要清掃頸部Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)，范圍為甲狀軟骨以下、胸骨切跡以上、頸總動脈內(nèi)側(cè)區(qū)間的所有淋巴脂肪組織。

目前對于頸淋巴結(jié)的清掃范圍，國內(nèi)外學(xué)者已達(dá)成的共識［8］:臨床淋巴結(jié)陽性(cN+)患者應(yīng)常規(guī)行功能性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，臨床淋巴結(jié)陰性(cN0)患者是否選擇性淋巴結(jié)清掃國內(nèi)外尚無一致意見。

歐美等西方國家的觀點(diǎn)［9］是:不推薦行選擇性淋巴結(jié)清掃，應(yīng)長期觀察，待出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移再行功能性頸清掃術(shù)。理論依據(jù)來自于人們對甲狀腺乳頭狀癌生物學(xué)規(guī)律［10］的認(rèn)識:乳頭狀癌cN0患者中隱匿性轉(zhuǎn)移可高達(dá)50%～60%，但繼續(xù)發(fā)展為臨床轉(zhuǎn)移的不足15%，在出現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后再行手術(shù)也并不影響預(yù)后和增加手術(shù)風(fēng)險。

最新的ATA及BTA指南將甲狀腺頸淋巴結(jié)分為中央?yún)^(qū)和外側(cè)區(qū)。ATA的PTC淋巴結(jié)清掃指征是有臨床可觸及的中央或外側(cè)區(qū)腫大淋巴結(jié)。而BTA的指征比較強(qiáng)調(diào)中央?yún)^(qū)清掃的重要性，認(rèn)為只要有甲狀腺全切指征就應(yīng)同時清掃中央?yún)^(qū)，同時BTA也將男性作為獨(dú)立高危因素建議行中央?yún)^(qū)清掃。

目前，國內(nèi)對于cN0患者是否行選擇性淋巴結(jié)清掃，清掃的范圍及手術(shù)時機(jī)尚無一致意見［11］，主要意見有3種:(1)常規(guī)行選擇性頸淋巴結(jié)清掃術(shù);(2)密切隨訪，待臨床淋巴結(jié)陽性時再行清掃術(shù)［12］;(3)根據(jù)腫瘤大小和浸潤程度決定是否行頸淋巴結(jié)的清掃。隨著對甲狀腺前哨淋巴結(jié)研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)分化型甲狀腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定規(guī)律，即先轉(zhuǎn)移到中央組，再是側(cè)方組，最后是頸后三角［13-14］。MD 安德森腫瘤中心的資料［15］顯示:甲狀腺癌的淋巴轉(zhuǎn)移Ⅵ區(qū)為90%、Ⅳ區(qū)為52%、Ⅲ區(qū)為45%。因此，國內(nèi)外部分學(xué)者［16-18］提出，既然甲狀腺乳頭狀癌首先轉(zhuǎn)移至中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，術(shù)中可行快速冰凍病理檢查，若為陽性，則行同側(cè)功能性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù);若為陰性，可臨床繼續(xù)觀察。

1.2 濾泡狀癌

濾泡狀癌的手術(shù)術(shù)式與前述的4種術(shù)式相同，但浸潤程度及腫瘤大小是FTC術(shù)式選擇的主要因素。BTA及ATA指南均強(qiáng)調(diào)FTC浸潤性的病理特點(diǎn)，建議廣泛浸潤型應(yīng)行全切或近全切術(shù)，而如果病理報告為微小浸潤型則可行相對保守的甲狀腺切除術(shù)。BTA認(rèn)為即使是微小浸潤型，如果腫瘤大于1 cm，也應(yīng)行全切術(shù)［3-4］。

在淋巴結(jié)的清掃問題上，ATA指南顯示不強(qiáng)調(diào)淋巴結(jié)的清掃，因?yàn)镕TC主要是血行轉(zhuǎn)移，僅在有明顯頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時清掃。而歐洲指南的建議仍與PTC相似，強(qiáng)調(diào)腫瘤是否侵出甲狀腺外膜或是否有明顯的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.3 DTC微小癌的術(shù)式

對于微小癌，即在確認(rèn)腫瘤沒有突破甲狀腺包膜、無轉(zhuǎn)移證據(jù)、無血管浸潤、無多灶性、對側(cè)葉沒有腫瘤存在，歐洲指南建議采取患側(cè)甲狀腺單葉切除術(shù)。

1.4 DTC的再次手術(shù)治療

根據(jù)復(fù)發(fā)部位及首次術(shù)式選擇再次手術(shù)方案。復(fù)發(fā)性甲狀腺乳頭狀癌患者的預(yù)后較好。國內(nèi)學(xué)者多主張將殘留或復(fù)發(fā)的甲狀腺腺葉切除、峽部切除加對側(cè)腺葉次全切除或全切除。若初次手術(shù)為全甲狀腺切除，則清掃復(fù)發(fā)淋巴結(jié)。若初次手術(shù)已行頸淋巴結(jié)清掃，則切除局部復(fù)發(fā)淋巴結(jié);若未行淋巴結(jié)清掃，則宜行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，如同時伴頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，應(yīng)清掃頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)，必要時可同時切除頸內(nèi)靜脈、胸鎖乳突肌及副神經(jīng)，以防局部再次復(fù)發(fā)。

2 甲狀腺癌的131I治療

廣東省人民醫(yī)院耳鼻喉-頭頸外科陳良嗣認(rèn)為，放射性碘131治療是大多數(shù)DTC術(shù)后治療的一個重要步驟，是DTC綜合治療的重要組成部分［19-20］，理論依據(jù)是:當(dāng)正常甲狀腺組織被去除后，分化好的甲狀腺癌組織能夠攝取足量的131I，而且其轉(zhuǎn)移灶也具備吸收碘的功能，因此，利用131I可以消除術(shù)后殘留的甲狀腺組織及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。

術(shù)后放療主要根據(jù)術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險進(jìn)行有選擇實(shí)施［21］，目的在于:(1)去除產(chǎn)生甲狀腺球蛋白(TG)的殘余正常甲狀腺組織，血清Tg水平成為甲狀腺癌復(fù)發(fā)的靈敏指標(biāo);(2)針對可能殘存的微小DTC病灶及轉(zhuǎn)移性DTC的殺瘤作用，降低DTC復(fù)發(fā)率和死亡率。大量臨床研究證實(shí)，131I治療可明顯降低中、高危險分層患者的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，延長患者生存期，但在死亡風(fēng)險很低的甲狀腺乳頭狀腺癌的研究中卻未顯示出此價值［22-23］。

最新的ATA指南［3］建議存在以下一項指征時即可行131I治療:(1)已知遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;(2)不論原發(fā)病灶大小，腫瘤侵至甲狀腺被膜外;(3)腫瘤大于4 cm;(4)腫瘤大小介于1～4 cm，但存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;(5)由年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、特定病理類型等綜合因素確定的中、高危DTC人群。ATA指南建議不需要131I治療的指征包括:(1)＜1 cm的單發(fā)病灶且無其他高危因素;(2)無其他高危因素且病灶均小于1 cm的微小、多灶乳頭狀癌。

此外，ATA指南將甲狀腺濾泡癌或Hürthle(嗜酸性)細(xì)胞癌劃為高危因素，但建議僅有包膜浸潤而無血管浸潤的所謂“微浸潤”濾泡癌及Hürthle細(xì)胞癌選擇131I治療。

3 分化型甲狀腺癌的內(nèi)分泌療法

分化型甲狀腺癌的細(xì)胞膜表面表達(dá)促甲狀腺素(TSH)受體，并且對TSH刺激發(fā)生反應(yīng)，使甲狀腺癌組織復(fù)發(fā)和增生。分化型甲狀腺癌術(shù)后應(yīng)用TSH抑制療法可使分化型腺癌局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率明顯下降［24］。2009 年 NCCN［25］甲狀腺癌治療指南中強(qiáng)調(diào)起源于濾泡細(xì)胞的PTC、FTC及Hürthle細(xì)胞癌是一種依賴于TSH生長的腫瘤。

抑制療法的適應(yīng)證主要是有殘存腫瘤病灶和復(fù)發(fā)高危因素的患者。美國甲狀腺協(xié)會推薦:采取甲狀腺激素抑制治療使TSH＜0.1 mU/L;對低危組患者將TSH控制在正常范圍的下限，對中危組患者做全抑制治療，但不應(yīng)出現(xiàn)臨床甲亢。對高危組患者允許在抑制療法時伴有甲亢，但要密切監(jiān)察其并發(fā)癥，特別是絕經(jīng)期婦女的骨質(zhì)疏松。

在抑制治療中NCCN建議采用左旋甲狀腺素替代甲狀腺素，同時，提醒在甲狀腺激素抑制治療的同時應(yīng)注意心律失常及骨質(zhì)疏松的發(fā)生，建議患者補(bǔ)充鈣劑1 200 mg/d，維生素D 800 U/d。

4 分子靶向治療

手術(shù)+131I+甲狀腺素的治療模式在業(yè)內(nèi)已獲廣泛成功，但對上述方案治療效果不佳或無效的甲狀腺癌患者，常規(guī)放化療包括阿霉素(美國FDA批準(zhǔn))在內(nèi)的單一或聯(lián)合化療方案［26］在甲狀腺癌治療中的作用十分有限，目前有關(guān)甲狀腺癌分子靶向治療的研究給治療帶來了新的選擇。

分化型甲狀腺癌主要與BRAF、RAS和RET基因(一種融合的癌基因)突變有關(guān)，在成人散發(fā)型甲狀腺癌中，RET重排約占30% ～40%，RAS基因突變約占 10%，BRAF基因突變約占 40%，RET—RAS—RAF—MEK—MARP 信號傳導(dǎo)通路［27］是甲狀腺癌發(fā)生的主要機(jī)制，約有80%的甲狀腺癌通過上述路徑的激活導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。甲狀腺癌的分子靶向藥物［28-29］有:(1)血管生成抑制劑，如阿西替尼(axitinib)，靶點(diǎn)為VEGF受體。(2)酪氨酸激酶抑制劑，如索拉非尼(sorafenib)，靶點(diǎn)為VEGF受體和BRAF激酶;莫替沙尼(motesanib)，靶點(diǎn)為VEGF/PDGF受體，Kit和 RET;舒尼替尼(sunitinib)，靶點(diǎn)為 PDGFR、VEGFR和 fms相關(guān)酪氨酸激酶3;吉非替尼(gefitinib，易瑞沙)靶點(diǎn)為EGFR。(3)環(huán)氧酶-2抑制劑，如塞來昔布。(4)抗血管生成復(fù)合物，如沙利度胺(thalidomide)等。上述中的部分藥物已在臨床研究中顯示出可喜的效果。

以Sorafenib(索拉非尼)為代表的口服小分子多激酶抑制劑，繼成功治療晚期腎癌和肝癌后，在晚期甲狀腺癌的治療上也取得了新的突破。Ⅱ期臨床研究［30］共接納了30例不攝碘的甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶患者，進(jìn)行了長達(dá)16周以上的索拉非尼800 mg/d治療，23%的患者取得了長達(dá)18～84周的部分反應(yīng)(PR);95%患者的甲狀腺球蛋白水平呈現(xiàn)顯著而快速降低，平均降幅達(dá)70%;53%的患者病情穩(wěn)定長達(dá)14～89周，平均無進(jìn)展生存(PFS)長達(dá)79周。

腫瘤的治療已進(jìn)入綜合治療的時代，甲狀腺癌的治療也不例外。盡管手術(shù)+131I+甲狀腺素這一治療模式在甲狀腺癌治療中的地位已經(jīng)確立，但是分子靶向治療為晚期復(fù)發(fā)的患者提供了新的治療手段和希望。隨著對甲狀腺癌的生物學(xué)規(guī)律及分子靶向藥物研究的深入，分化型甲狀腺癌的治療效果必將更上一個臺階。

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