談老年人合理用藥

鐘 遠

在社會老齡化所帶來的諸多問題中,老年人用藥不合理現(xiàn)象已成為當今較為多見而突出的問題。英國報道,1993-2003年統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),≥60歲人口占整個人口的1/5,而他們所接受的處方占總處方的59%;他們的醫(yī)療支出占全國總醫(yī)療支出的半數(shù)以上[1]。由于老年人往往多種疾病或代謝異常并存,再加上處方不合理等多種原因,其服藥種類偏多。國內(nèi)報道,同時使用3種藥物在老年患者中占50%,服用4～6種藥物占25%[2]。藥物不良反應(adverse drug reactions,ADR)的發(fā)生率也隨年齡增高而增高。50～60歲患者的 ADR發(fā)生率為14.4%;61～70歲為15.7%;71～80歲為18.3%;80歲以上為24.0%[3]。據(jù)有關資料評估,中國每年約有5000萬人住院,其中至少250萬人(20%)是因ADR住院,50萬人是嚴重的ADR,每年死亡約19萬人[4]。藥源性死亡約占住院死亡人數(shù)的25.0%[3]。同時由藥物相互作用導致ADR的幾率也增加。據(jù)統(tǒng)計,合用5種藥物ADR發(fā)生率為4.2%;合用6～7種藥物者為7.4%;合用11～15種藥物者為24.2%;合用16～20種藥物者為40.0%;合用21種藥物以上者為45%[5]。老年患者的ADR明顯高于其他年齡組,平均為22.2%,較青壯年高2～3倍[6]?？梢?老年人在病理生理等諸多方面均有其特殊性,合理用藥問題值得引起高度的關注。

1 老年人藥代動力學的變化特點

1.1 藥物的吸收

1.1.1 胃酸缺乏及pH升高的影響 老年人胃壁細胞功能減退、胃酸分泌減少,胃內(nèi)容物pH升高,有些老年人胃液接近中性,女性的胃液胃酸變化尤為明顯。藥物的吸收通常為被動吸收、吸收量取決于藥物的濃度梯度和油水分布系數(shù),胃液pH升高,直接影響酸性和堿性藥物的解離度、脂溶度,從而影響藥物的吸收。如苯巴比妥、地高辛的吸收速率因胃液pH值升高而減少,造成起效慢。

1.1.2 胃排空速度的影響 無論是酸性或堿性藥物,大多數(shù)是由小腸吸收,但老年人的胃排空速度減慢,致使口服藥物進人小腸的時間延遲,導致吸收速率和血藥峰濃度下降,而吸收半衰期和血藥濃度達峰時間推遲,影響藥效的發(fā)揮。

1.1.3 胃腸活動程度和吸收面積的影響 老年人的胃腸運動減慢,再伴有膽汁和腸道消化酶的減少,患者的便秘、腹瀉或應用瀉藥等均可直接影響藥物的吸收。胃腸道吸收面積和吸收細胞亦可能減少,功能下降。

1.1.4 胃腸及肝血流的影響 老年人心輸出量的減少造成胃腸道及肝血流較正常成人減少40%～50%,若伴有心功能不全,則對地高辛、奎尼丁、普魯卡因胺和氫氯噻嗪的吸收顯著減少。但老年人口服普萘洛爾,其血藥濃度反較青年人高,這是因肝血流減少,首過效應減弱,造成消除減慢,并非吸收增加。因此,應注意老年人服用普萘洛爾后血藥濃度升高引起的不良反應。

1.2 藥物的分布 老年人機體組成成分、血漿蛋白結合率、組織器官的血液循環(huán)、體液pH值、組織器官與藥物的親和力等都有不同程度的變化,從而影響藥物在體內(nèi)的分布,對各類藥物影響的情況亦不相同。機體的組成成分是影響藥物分布的重要因素之一,75歲的老年人較40歲的青年人體內(nèi)水分絕對量或相對量下降10%～11%(主要是細胞內(nèi)液的減少);體內(nèi)脂肪隨年齡增長而增加,如老年男性脂肪組織從占體重的18%增至36%,女性則從33%增至 48%;而非脂肪組織(如骨胳肌、肝、腦、腎)則逐漸減少。這樣導致了各種藥物因在機體脂肪和水中溶解度的不同而影響其組織分布。因此,65歲以上的老年人對乙醇、百服寧、氨基比林、杜冷丁等水溶性藥物分布容積較小,血藥濃度較高,約比59歲以下者高70%。相反,脂溶性較大的藥物,如地西泮、硝基地西泮、利多卡因等藥物在老年人組織中分布較多,且有性別依賴性,男性大于女性,藥物作用持久。老年人血漿白蛋白減少,因而使與蛋白結合率高的藥物游離型增加,表觀分布容積增加,藥物作用增強,甚至可出現(xiàn)毒性反應。如與蛋白高結合率的抗凝血藥華法林,若老年人使用成人劑量,可因血漿游離藥物增多而引起出血的危險。嗎啡在老年人的血漿蛋白結合率較低,這是阿片類藥物對老年人鎮(zhèn)痛效果較好的原因之一。老年人經(jīng)常同時應用兩種或多種藥物,若某種藥物能從血漿中將另一種蛋白結合率高的藥物競爭性地置換出來,則更應該注意。特別是對治療指數(shù)窄的藥物要重視血藥濃度監(jiān)測,否則易發(fā)生高蛋白結合(＞80%的結合率)藥物的不良反應。

1.3 藥物的代謝 肝臟是藥物代謝或生物轉化的主要器官,其衰老改變包括:(1)重量減輕,包括絕對重量和相對重量減少,人的肝臟重量在65歲后就開始下降,青年人(20～44歲)肝重約為1100 g,而70歲時肝重僅為740 g。(2)功能性肝細胞數(shù)量減少,肝合成蛋白質(zhì)的能力降低,肝微粒體藥物代謝酶的活性降低。(3)肝臟血流量減少,肝容積縮小。這些因素改變對主要經(jīng)肝代謝滅活或需經(jīng)肝轉化方有效的藥物影響較大。同時,老年人肝代謝藥物的代謝能力受吸煙、飲酒、疾病、臨床用藥、飲食等諸多因素的影響。這些因素使一些藥物的代謝比青年人緩慢,藥物半衰期一般較長,如氨基比林和保泰松的半衰期在青年人中分別為12和81 h,而老年人則為17和105 h;青年人苯巴比妥的肝氧化率約為25%,而老年人只有13%。因此,等劑量的異戊巴比妥在老年人的血藥濃度約高1倍,苯巴比妥、泰諾、吲哚美辛、氨茶堿和三環(huán)類抗抑郁藥物等具有相同的情況。由于老年人藥物半衰期延長,藥物消除率降低,多次或反復給藥時,穩(wěn)態(tài)血藥濃度升高,故老年人應用主要經(jīng)肝臟代謝的藥物時,用藥劑量應為青年人的1/2～2/3。老年人肝臟代謝藥物的能力改變,不能采用一般的肝功能檢查來預測,即正常的肝功能不一定說明代謝藥物能力正常。另外,肝微粒體藥酶在老年人不易誘導增生,因此,對許多藥物較少發(fā)生耐藥性。由于老年人肝臟藥物代謝酶活性的個體差異大于年齡的差異,因此,亦不能按年齡推算肝藥酶的活性,而且老年人的非微粒體的酶活性不降低,如氧化乙醇的醇脫氫酶、氧化肼苯達嗪和普魯卡因胺的乙酰化酶等,故這些藥物人體內(nèi)代謝并不減慢。

1.4 藥物的排泄 隨著年齡增大,腎重量、腎單位數(shù)、腎小球細胞數(shù)和腎小管上皮細胞數(shù)均明顯減少;腎組織的形態(tài)學亦發(fā)生改變,可出現(xiàn)腎小球玻璃樣變、動脈硬化及間質(zhì)纖維化等。伴隨腎的上述改變,腎血流量、腎小球濾過率、腎小管分泌和排泄功能均有所降低。由于腎功能隨年齡增長而下降,主要經(jīng)腎排泄的藥物在老年人體內(nèi)消除緩慢,血漿半衰期延長,如地高辛、普魯卡因酰胺、鋰鹽、西咪替丁、氨芐青霉素、氨基苷類抗生素、乙胺丁醇和大劑量呋喃妥因、金剛烷胺和頭孢菌素類抗生素等。老年人的地高辛腎清除率與腎肌酐清除率平行下降,表明地高辛對老年人的毒性大是由于老年人腎功能降低,排泄緩慢所致。通常將血清肌酐濃度和腎肌酐清除率作為測定腎功能的指標。肌酐清除率隨年齡增長而降低,但血清肌酐濃度并不因之而增加。這是由于老年人肌肉萎縮,肌酐產(chǎn)生減少所致。臨床用藥時,可根據(jù)肌酐清除率來調(diào)整用藥劑量。

1.5 藥物的相互作用[7～9]除了吸收、分布、代謝、排泄等過程的變化以外,同時應用的各種藥物之間的相互作用也可能對老年人藥代動力學產(chǎn)生影響,使血漿或組織中藥物濃度發(fā)生變化。藥物相互作用所引起的藥代動力學變化給機體帶來的影響既可能是有益的,也可能是有害的。前者主要指藥物療效的延長或增強,如丙磺舒應用后減慢青霉素的排出,復方磺胺甲基異惡唑與碳酸氫鈉合用可增加前者的吸收和溶解度等,后者主要指ADR加重或療效減弱。藥物相互作用致藥代動力學變化或ARD加重的情況臨床并不少見。例如,非甾醇類抗炎藥(NSAID)能使降壓藥或利尿藥的降壓、利尿作用減弱,使貯鉀利尿藥的貯鉀作用增強,使雙香豆素類藥物的抗凝作用增強,使鋰鹽的腎清除率下降。因此,在應用上述幾類藥物時,應盡量避免同時應用NSAID,或在聯(lián)合應用時注意密切觀察,防止ARD發(fā)生。再如,H2-受體拮抗劑甲氰咪胍、雷尼替丁等和多種藥物之間的相互作用,也可使藥代動力學發(fā)生變化。在應用苯妥英鈉、利多卡因、茶堿、普萘洛爾、華法林等藥物時,如同時應用甲氰咪胍,可使上述藥物清除減少、血濃度增高,其原因可能與肝臟細胞色素P450(CYP)酶的抑制有關。應用甲氰咪胍時,也可使鐵劑、酮康唑、四環(huán)素、地高辛、潑尼松龍等藥物的吸收減少,其原因主要與胃酸分泌減少有關。某些抗酸藥也有類似作用。又如環(huán)孢素A(CsA),其體內(nèi)清除率和血藥濃度可受多種藥物的影響,大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素、奎諾酮類諾氟沙星、酮康唑、甲氰咪胍、Ca2+拮抗劑(硝苯吡啶等)、類固醇激素、四環(huán)素類、膽鹽等,可抑制肝內(nèi)CYP酶,從而使CsA血濃度增高;而利福平、異煙肼、磺胺甲基異惡唑、卡馬西平、苯妥英鈉等藥,可使肝內(nèi)CYP酶活性增高,增加肝內(nèi)CsA的清除,則可使CsA血濃度降低。老年人肝、腎功能均比非老年人有減退趨勢,故應用時更宜慎重。

1.6 其他因素對老年藥代動力學的影響[10,11]老年人往往多種疾病共存,聯(lián)合用藥十分常見。多種藥物先后或同時應用,往往會使藥效加強或削弱,乃至誘發(fā)中毒,若屬于配伍禁忌者,甚至可出現(xiàn)嚴重的ARD,如果被誤以為是原發(fā)疾病的病情發(fā)展,則會導致生命危險,因此必須仔細分析,妥善處理。此外,老年人幾種疾病同時存在,對藥代動力學的影響更為復雜,如胃切除后的胃酸減少;充血性心力衰竭時,心輸出量降低、心源性缺氧;或肝硬化時,肝細胞嚴重受損,都能直接影響藥物在肝細胞內(nèi)代謝。飲食習慣對老年人影響較大,如少食、偏食、生活孤獨、情緒抑郁都會影響老年人的食欲,攝入量減少,蛋白質(zhì)缺乏及微量元素、維生素缺乏,可誘發(fā)藥代動力學功能性紊亂,即使在常規(guī)用藥量下,也會出現(xiàn)中毒或明顯的藥效不足。曾有報道一組維生素C缺乏的老年人,在充分補足維生素治療時,卻引起安替匹林排泄增加。又如吸煙者,尼古丁可影響肝臟微粒體酶系活性改變,使茶堿類作用加強、或某些常規(guī)劑量藥物出現(xiàn)ARD等,這些都提示老年人臨床宜精簡用藥。

2 老年人藥效動力學的變化

藥物作用的強弱,不僅取決于血漿和組織內(nèi)的游離藥物濃度,而且與靶組織或靶細胞對藥物的反應有關。在同一藥物濃度下,由于藥物特異性受體的密度、活性或受體后機制由結合、放大效應構成的轉導作用的變化,機體對藥物的反應也可隨之發(fā)生改變。老年人的有些ARD個體間差異較大,而且與藥代動力學變化關系較小,這種現(xiàn)象也可用藥效動力學變化來解釋。目前已經(jīng)知道,洋地黃類藥物、β-受體阻滯劑、Ca2﹢拮抗劑等藥物在充血性心衰或心律失?；颊咧袘脮r所發(fā)生的ARD,有時并非完全與血藥濃度有關,而是與靶器官本身的結構或(和)功能變化有密切關系。例如,有的老年人心肌組織中存在疤痕,則應用洋地黃類藥物時易于出現(xiàn)異位心電活動和心律失常。又如,有些老年人應用等量降壓藥比非老年人容易出現(xiàn)體位性低血壓。應用巴比妥類、地西泮類、鎮(zhèn)痛藥等也比非老年人敏感,而且容易出現(xiàn)ARD。這些都可能與中樞神經(jīng)某些部位的功能下降有關。

3 老年人合理用藥的原則

3.1 正確診斷是正確治療的基礎 老年人?；加卸喾N疾病,求醫(yī)時往往有多種主訴,有的甚至自己不能準確地訴說病情。因此,醫(yī)生在接診老年患者時,必須耐心仔細地詢問患者或其家屬,以盡可能詳細地了解患者的病史及用藥情況,結合必要的理化檢查,全面地綜合分析,作出正確的診斷,明確指征,制訂出合理的治療方案。

3.2 合理選用藥物及給藥方案 老年人往往需要

同時合用多種藥物進行治療,因此,應抓住主要矛盾,盡量避免不必要的多藥聯(lián)用,以減少可能發(fā)生的藥物相互作用產(chǎn)生的ARD。應盡量避免使用腎毒性大的藥物,如氨基糖苷類抗生素,萬古霉素,多黏菌素及某些頭孢菌素類抗生素。選擇老年人使用方便的劑型和給藥方法及途徑,療程要適當,停藥要適時。藥名、劑量和用法要醒目,包裝開啟方便。

3.3 注意用藥劑量[10,11]原則上老年人用藥劑量應低于成年人,且應從小劑量開始。應根據(jù)患者健康狀況、病情、體重、肝、腎功能等具體情況綜合考慮給藥劑量和給藥間隔,做到劑量個體化。一般應為成人劑量的1/2～3/4,中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑應為成人劑量的1/2～1/3,視個體情況而定。

3.4 避免濫用補藥 老年人機體免疫功能下降,體弱多病,根據(jù)具體情況,有針對性的適當進補對保健有一定作用。但要恰到好處,切忌過偏、過猛,世界上沒有什么長生不老藥或萬能滋補藥,人參雖有滋補作用,但若用之不當,也會適得其反。

3.5 進行血藥濃度監(jiān)測和用藥追蹤 對某些毒性大、治療窗小的藥物應進行血藥濃度監(jiān)測。以便及時調(diào)整劑量,防止和減少ARD或不良事件的發(fā)生。如心血管藥中的地高辛、胺碘酮、抗生素中的慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素、萬古霉素等,抗哮喘藥的茶堿、抗癲癇藥中的卡馬西平、苯妥英鈉、抗躁狂的碳酸鋰等,以及某些抗腫瘤藥。對于降血糖藥和調(diào)血脂藥,應該囑患者注意飲食均衡,適當運動,按規(guī)定服藥并定期進行血糖和血脂測定。對于對肝、心、腎等有損害的藥物應定期監(jiān)測肝、心、腎功能。對長期應用抗菌藥物的老年人,應注意耐藥性的產(chǎn)生。

3.6 注意記錄患者用藥史 避免重復用藥,防止和減少ARD發(fā)生。對老年人在用藥過程中出現(xiàn)的某些異常癥狀,應提高警惕,仔細詢問原因。如系藥物引起,應及時停藥,查明原因,及時調(diào)整用藥方案?？傊?老年人隨著年齡的增長,胃腸、腎臟、肝臟等功能有所減弱,使老年人對常用藥劑量和藥物相互作用更為敏感,因此合理用藥對提高老年人的生活質(zhì)量可取得滿意的效果。由于老年人多是多種疾病并發(fā),在用藥、特別是治療范圍窄的藥物尤其應該注意。同時聯(lián)合用藥時,應注意配伍變化。對于老年人用藥,要掌握每個患者的狀態(tài),實施個體化用藥,從實際出發(fā),制定最合理的給藥方案,保證用藥的安全、有效,確保廣大老年人的身心健康。

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