利奈唑胺治療危重患者革蘭陽性球菌的療效和安全性

陳金龍 張民偉 陳福真

(廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥治療科,*肝膽外科,福建 廈門 361000)

近年來,各種耐藥的革蘭陽性球菌,如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌、腸球菌等的感染率逐漸升高,給臨床治療工作帶來困難,利奈唑胺是第1個(gè)批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的噁唑烷酮類抗生素,其有與其他抗生素不同的作用機(jī)制,對大多數(shù)的革蘭陽性菌有較好的抗菌作用。已有研究顯示其治療兒科、呼吸科、血液科等科室患者相關(guān)感染有較好的療效和安全性,但對其治療危重患者的安全性和療效,國內(nèi)無較多報(bào)告。

1 資料與方法

2009年1月—2010年3月我科用利奈唑胺治療有細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果提示或者臨床考慮存在多重耐藥的革蘭陽性球菌感染患者及用萬古霉素或替考拉寧效果不佳的患者26例,其中男性17例,女性9例;年齡31～89歲,平均年齡69歲。收集每例患者的基本臨床資料,如其基礎(chǔ)病、易感因素、細(xì)菌檢查結(jié)果和各種相關(guān)的輔助科室檢查結(jié)果。

應(yīng)用利奈唑胺1200 mg?d-1,靜脈滴注,連續(xù)應(yīng)用7 d到達(dá)臨床治愈,或者細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)連續(xù)2次未培養(yǎng)出相關(guān)細(xì)菌為治愈?；颊叩奈Ｖ爻潭炔捎肁PCHEⅡ評分評估,觀察記錄用藥過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng),按照與用藥是否相關(guān),按肯定相關(guān)、很可能相關(guān)、可能相關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)進(jìn)行評價(jià),以前三者計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

療效判斷按衛(wèi)生部藥政局1998年頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》,抗菌藥物臨床療效分級為：痊愈、顯效、進(jìn)步和無效4級。細(xì)菌學(xué)療效按細(xì)菌清除(治療后無致病菌生長)、未清除(治療后原致病菌仍存在)來評定。

采用SPSS 10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本情況 APACHE-II評分平均為19分(8～52分),其中出現(xiàn)嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克患者占80%,住院天數(shù)平均為40 d(9～94 d)?；颊呋A(chǔ)病情況如下：糖尿病7例,心功能不全2例,慢性肝硬化2例,慢性腎功能不全1例,慢性阻塞性肺病3例,重癥胰腺炎2例,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1例,感染性心內(nèi)膜炎1例,糖尿病足壞疽1例,心肺復(fù)蘇術(shù)2例,重度顱腦損傷1例,全身多發(fā)性骨折1例,急性腎功能不全2例。患者中80.7%使用呼吸機(jī),88.4%留置尿管,92.3%留置中心靜脈導(dǎo)管,11%用免疫抑制劑。

感染部位：肺部 16例,尿路 1例,血液 4例,皮膚5例,心瓣膜3例。其中有2例燒傷患者同時(shí)存在肺部和皮膚感染,1例糖尿病患者同時(shí)存在肺部和足壞疽處感染。

2.2 細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏 MRSA 15例,表皮葡萄球菌5例,腸球菌3例,溶血葡萄球菌 2例,肺炎鏈球菌1例,均對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺敏感。對喹諾酮類、苯唑西林、大環(huán)內(nèi)酯類、利福平耐藥。

2.3 治療效果 臨床治愈15例,顯效4例,進(jìn)步3例,無效4例,其中有1例患者入院后48 h因多器官功能衰竭死亡?？傆行蕿?3.07%,細(xì)菌清除率為81.4%

2.4 不良反應(yīng) 血肌酐上升1例,停藥后血肌酐逐漸恢復(fù)正常。有1例患者治療前血肌酐149 μ mol/L,用藥后患者血肌酐逐漸下降至恢復(fù)正常。血小板下降1例,停藥后血小板計(jì)數(shù)逐漸穩(wěn)定,未再出現(xiàn)下降。發(fā)生胃腸道反應(yīng)2例,表現(xiàn)為惡心,予對癥處理后癥狀消失。不良反應(yīng)總發(fā)生率為15.38%。

3 討 論

危重患者常合并有多種器官功能損害,全身免疫功能紊亂,侵入性操作多,正常生理結(jié)構(gòu)破壞,多重耐藥菌、廣譜耐藥菌感染的發(fā)生率高。近幾年來,各種大規(guī)模臨床試驗(yàn)顯示,其革蘭陽性球菌感染率逐年升高,MRSA感染所占的比例明顯增大,并出現(xiàn)了耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌。如何控制日益嚴(yán)重的細(xì)菌感染,是許多從事重癥醫(yī)學(xué)治療工作的醫(yī)務(wù)人員面臨的新課題。

利奈唑胺是第一個(gè)由美國食品和藥物管理局(FDA)于2000年批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的噁唑脘類藥物,利奈唑胺為細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制劑,作用于細(xì)菌50S核糖體亞單位,抑制mRNA與核糖體連接,阻止70S起始復(fù)合物的形成,從而抑制了細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抗菌作用。利奈唑胺的作用部位和方式與其他抗生素不同,目前尚未發(fā)現(xiàn)其與其他藥物有交叉耐藥現(xiàn)象,對絕大多數(shù)的革蘭陽性球菌抗菌效果明顯,其不經(jīng)過P450酶代謝,對P450同工酶1A2、2C9 、2D6 、2E1 及 3A4 均無抑制作用 ,藥物間相互作用的發(fā)生率極低,且經(jīng)肝、腎雙通道排泄,在腎功能不全及老年人中應(yīng)用無需調(diào)整劑量。Jones等[1]分析來自16個(gè)國家的4216株革蘭陽性球菌對不同抗菌藥物的藥敏情況,發(fā)現(xiàn)利奈唑胺可對99%～100%的菌株產(chǎn)生抑制作用,而且其抗菌活性近似萬古霉素。鄭建銘等[2]總結(jié)了利奈唑胺抗陽性球菌的治療作用,提示其治療感染性心內(nèi)膜炎、骨和關(guān)節(jié)感染、肺炎、敗血癥或皮膚軟組織感染均有較良好的療效。Wunderink等[3]分析了院內(nèi)感染MRSA肺炎患者,發(fā)現(xiàn)利奈唑胺與萬古霉素的臨床治愈率分別為59%和35.5%(P＜0.01)和患者存活率分別為85%和67%(P=0.05),認(rèn)為與利奈唑胺療效好與其有更好的組織穿透性和肺組織內(nèi)更高的藥物濃度的有關(guān)。本研究結(jié)果顯示在治療重癥患者的革蘭陽性球菌感染中,利奈唑胺總的有效率達(dá)到73.07%,細(xì)菌清除率達(dá)到81.4%,提示其治療重癥患者的革蘭陽性球菌感染有較優(yōu)的療效,可應(yīng)用于重癥患者革蘭陽性球菌感染治療。

感染的老年重癥患者較易出現(xiàn)肝、腎功能損害。因利奈唑胺的藥代動力學(xué)特點(diǎn),其在老年和合并有肝腎功能不全的患者,常不需調(diào)整劑量。利奈唑胺引起的不良反應(yīng),文獻(xiàn)報(bào)道不一,有報(bào)告用利奈唑胺治療2046例患者,常見不良反應(yīng)是腹瀉(4.3%)、惡心(3.4%)和頭痛(2.2%),常為一過性。但Bishop等研究發(fā)現(xiàn),利奈唑胺的不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)到64%(28/44),其中血小板減少 29.5%、貧血15.9%、胃腸道反應(yīng)27.3%、周圍神經(jīng)病變2.3%、血清素綜合征2.3%。此外還發(fā)現(xiàn)有5-羥色胺綜合征、乳酸性酸中毒、視力損害(如視敏度改變、色覺改變、視力模糊或視野缺損等)。在本研究中,出現(xiàn)血小板下降 1例,胃腸道反應(yīng)2例,腹瀉1例,停藥后癥狀消失,并未出現(xiàn)骨髓抑制、肌酐上升等不良反應(yīng),還觀察到有1例患者在用利奈唑胺控制感染后,原先升高的肌酐逐漸下降恢復(fù)至正常。本研究中并未發(fā)現(xiàn)患者有嚴(yán)重不良反應(yīng),考慮可能與用藥時(shí)間短,病例數(shù)較少等因素有關(guān)。

總之,利奈唑胺治療重癥患者革蘭陽性球菌感染的療效確切,引起的不良反應(yīng)較少,但是現(xiàn)已出現(xiàn)了對其耐藥的細(xì)菌,如何應(yīng)用好利奈唑胺仍是以后面對的臨床課題之一。

1 Jones RN,Fritsche T R,Sader HS,et al.Zyvox Annual Appraisal of Potency and Spectrum Program Results for 2006：an activity and spectrum analysis of linezolid using clinical isolates from 16 countries[J].Diagn Microbiol Infect Dis,2007,59(2)：199.

2 鄭建銘,張永信.利奈唑胺治療革蘭陽性球菌感染的定位[J].國外醫(yī)藥：抗生素分冊,2008,29(5)：201-205.

3 Wunderink RG,Rello J,Cammarata SK,et al.Linezolid vs vancomycin：Analy sis of two double-blind studies of patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia[J].Chest,2003,124(5)：1789-1797.