胰腺癌的綜合治療

王宏磊 江濤

·綜述與講座·

胰腺癌的綜合治療

王宏磊 江濤

全球每年約有15萬(wàn)人，歐洲約有4萬(wàn)人死于胰腺癌[1]，胰腺癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。盡管影像學(xué)診斷技術(shù)和外科手術(shù)技術(shù)在不斷提高，但其術(shù)后生存率并沒(méi)有突破性改變。早期胰腺癌手術(shù)切除率為90%～100%，5 年生存率可達(dá)70%～100%，但胰腺癌具有早期浸潤(rùn)血管，早期“圍膽管”侵犯，早期神經(jīng)束侵犯及早期缺乏特征性癥狀與體征的生物學(xué)特性，致使近90%的患者就診時(shí)已屬晚期，手術(shù)切除率僅為10%，5年生存率不足4%。過(guò)去的臨床試驗(yàn)表明胰腺癌的全身綜合治療可以最大化地延長(zhǎng)生存期，尤其是對(duì)于不可切除的腫瘤療效更為明確[2]。其原則為：(1)對(duì)于經(jīng)術(shù)前評(píng)估可根治切除的病例應(yīng)行根治性手術(shù)，術(shù)中或術(shù)后應(yīng)輔以放化療；(2)對(duì)于局部不可切除的病例，主要用放化療等新輔助治療使部分病例達(dá)到降期后再手術(shù)，同時(shí)力爭(zhēng)用微創(chuàng)技術(shù)行姑息性手術(shù)；(3)對(duì)于全身轉(zhuǎn)移的病例則主要以放化療為主，輔以微創(chuàng)技術(shù)對(duì)癥治療。

一、根治性手術(shù)

規(guī)范根治性手術(shù)仍然是目前唯一可能治愈胰腺癌的手段，在一些較大的中心，其手術(shù)死亡率可在5%以下，但在患者較少的中心，手術(shù)死亡率>10%[1]。根治性胰十二指腸切除術(shù)的切除范圍為：(1)肝總管以下膽道和周?chē)馨徒Y(jié)；(2)肝動(dòng)脈周?chē)馨徒Y(jié)；(3)胰腺切斷線距腫瘤2 cm以上或在門(mén)靜脈左側(cè)3 cm處；(4)腹膜后切緣為腸系膜上動(dòng)脈右側(cè)3～4 cm軟組織連同十二指腸系膜；(5)完整切除胰腺鉤突。三組隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，保留幽門(mén)的Whipple術(shù)與經(jīng)典的Whipple術(shù)在腫瘤切除效果、并發(fā)癥發(fā)生率和生活質(zhì)量上幾乎是相同的，因此保留幽門(mén)的Whipple術(shù)有可能成為胰頭癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[1]。兩組研究認(rèn)為，Whipple術(shù)要比全胰切除好，其中位生存期分別為12.6個(gè)月和9.6個(gè)月。一組研究報(bào)道，當(dāng)切除的淋巴結(jié)是陽(yáng)性時(shí)，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃的預(yù)后要比標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃好。還有研究發(fā)現(xiàn)，放置腹腔引流管能明顯增加術(shù)后并發(fā)癥[3]。對(duì)于胰腺癌擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃和切除有血管侵犯的血管的擴(kuò)大切除后發(fā)現(xiàn)，并沒(méi)有明顯增加術(shù)后并發(fā)癥和死亡率，而且在術(shù)后早期階段(2年內(nèi))要比未擴(kuò)大切除者預(yù)后好，但都不會(huì)有長(zhǎng)期生存[4]。

胰腺癌手術(shù)不可根治切除的指征為：(1)腫瘤包繞多根主要血管尤其是腸系膜上動(dòng)脈和腹腔干及其分支者；(2)腫瘤侵犯門(mén)靜脈及其屬支，血管腔狹窄長(zhǎng)度>5 cm或內(nèi)膜破壞者；(3)血管腔閉塞，腫瘤有廣泛新生血管或門(mén)靜脈海綿樣變；(4)腫瘤遠(yuǎn)位器官轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移伴有血管周?chē)馨徒Y(jié)融合。腹膜后切緣陽(yáng)性患者的預(yù)后并不比那些未經(jīng)手術(shù)而使用全身化療和局部放療的患者好；腹腔動(dòng)脈干淋巴結(jié)的侵犯已超出了根治性手術(shù)的范圍，應(yīng)視為不可切除。有研究指出胰體尾癌要比胰頭癌更容易轉(zhuǎn)移，尤其是轉(zhuǎn)移到肝臟。無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰體尾癌和有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰體尾癌切除后中位生存期分別為15個(gè)月和7個(gè)月，后者與未切除者無(wú)差別。因此有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰體尾癌術(shù)后并不增加生存期，改善預(yù)后的出路就是防止和控制轉(zhuǎn)移灶[5]。

二、姑息性手術(shù)

目前膽總管空腸吻合術(shù)和胃空腸吻合術(shù)仍然適用于解決梗阻性黃疸和十二指腸梗阻，同時(shí)便于術(shù)中向腹腔神經(jīng)叢注射藥物。在內(nèi)鏡和介入技術(shù)不斷完善的今天，采用經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流(ENBD)、EMBD、改良的PTCD、內(nèi)鏡超聲(EUS)引導(dǎo)下腹腔神經(jīng)叢注射50%乙醇等微創(chuàng)技術(shù)，都可達(dá)到與開(kāi)放短路手術(shù)相似的結(jié)果，但上述技術(shù)需要專(zhuān)門(mén)的人員和熟練技術(shù)的支撐。如果原發(fā)腫瘤不能被根治性切除，我們不提倡姑息性胰十二指腸切除術(shù)，因?yàn)橐仁改c切除術(shù)不僅不能對(duì)患者提供生存上的好處，同時(shí)會(huì)帶來(lái)圍手術(shù)期20%～30%的并發(fā)癥。

三、放化療聯(lián)合和新輔助治療

胰腺癌只有少數(shù)適于手術(shù)，而且手術(shù)后也涉及復(fù)發(fā)的問(wèn)題。Lepadat等[6]回顧研究發(fā)現(xiàn)，在465例胰腺癌患者中只有85例做了切除手術(shù)，其中并發(fā)癥發(fā)生率為34%，病死率為9%。 Takamatsu等[7]報(bào)道了1例胰頭癌Whipple術(shù)后殘胰再次出現(xiàn)腫瘤的病例，病理發(fā)現(xiàn)癌周一些乳頭狀增生和化生等癌前病變，認(rèn)為二次胰腺癌和第一次胰腺癌是多中心癌，不是轉(zhuǎn)移而來(lái)。因此放化療是延長(zhǎng)生存期和提高生活質(zhì)量的重要方法。胰腺癌的術(shù)中放療(intraoperative radiotheray,IORT)具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)單次大劑量照射，超過(guò)了細(xì)胞存活曲線的“肩劑量”，較同等劑量分次外照射具有較高的生物效應(yīng)；(2)可以精確控制放射治療的放射野及放療劑量，最大程度地殺滅腫瘤細(xì)胞，減少術(shù)后復(fù)發(fā)；(3)能有效地保護(hù)放射野周?chē)慕】到M織及器官，全身不良反應(yīng)輕微。IORT聯(lián)合圍手術(shù)期化療、術(shù)后放療的綜合治療方案，可明顯延長(zhǎng)進(jìn)展期胰腺癌患者的生存期，且未增加術(shù)后并發(fā)癥[8]。Alfieri等[9]研究了46例胰頭癌切除術(shù)中、術(shù)后輔以放療的患者，發(fā)現(xiàn)放療并沒(méi)有增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率，5年生存率為(15.7±8.6)% (中位生存期14.3個(gè)月)，而單純手術(shù)組為(5.5±5.3)% (中位生存期10.8個(gè)月) ； 5年的局部控制率分別為(58.4±19.9)% 和(29.8±16.9)%。在放療基礎(chǔ)上增加化療不僅可以強(qiáng)化放療局部的效果，還可以兼顧到放療區(qū)域以外。但有關(guān)確認(rèn)哪些患者適合放化療聯(lián)合治療，哪些適于單獨(dú)化療尚待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證和解決[10]。通過(guò)研究14名手術(shù)后復(fù)發(fā)的胰腺癌患者，以放療和化療相結(jié)合的方式綜合治療，除其中因骨髓抑制等不良反應(yīng)有4名患者中斷治療外，其余10名患者中有4名獲得完全緩解，2名病情穩(wěn)定，平均無(wú)病情進(jìn)展期為14.7個(gè)月[11]。健擇(gemcitabine，GEM)單藥化療是晚期不可切除胰腺癌的經(jīng)典治療方案，可顯著提高晚期胰腺癌患者的生存期，改善生存質(zhì)量，1年生存率達(dá)20.1%。對(duì)于不可切除的老年胰腺癌患者，健擇治療的有效率可達(dá)73%，不良反應(yīng)中等，可以耐受，因此健擇對(duì)于不可切除的老年胰腺癌患者尤為適合[12]。為進(jìn)一步提高健擇對(duì)胰腺癌的療效，不少研究嘗試了健擇聯(lián)合其他有效藥物方案或協(xié)同放療手段治療，但研究結(jié)果顯示，這些做法并未提高對(duì)胰腺癌的療效，且聯(lián)合組毒性顯著高于單藥組。Micke等[11]研究報(bào)道，放化療聯(lián)合治療胰腺癌，放射總劑量為44.8Gy，分別聯(lián)合5-FU(600 mg/m2)、CF(300 mg/m2)和健擇(300 mg/m2)、cisplatinum(30 mg/m2)，后者每2周重復(fù)健擇(1000 mg/m2)。結(jié)果5-FU/CF組中位生存期為10.3 個(gè)月，1年和2年生存率分別為46.6%、20.1%，而健擇組則分別為 13.8個(gè)月，54.9%和24.4%。目前化療的給藥途徑有全身用藥和通過(guò)腹主動(dòng)脈、肝動(dòng)脈及門(mén)靜脈介入給藥，區(qū)域化療可使高濃度藥物直接作用于腫瘤區(qū)域，較好地抑制肝轉(zhuǎn)移，明顯減小全身不良反應(yīng)。

新輔助治療即在手術(shù)前進(jìn)行放化療，最初的方案為術(shù)前外照射治療(EBRT)聯(lián)合絲裂霉素C和5-FU，由于術(shù)前腫瘤組織血供、氧合豐富，治療更為有效，可重新對(duì)腫瘤進(jìn)行分期和降期，使?jié)撛诳汕谐[瘤成為可切除腫瘤；增加手術(shù)耐受性，減少胰瘺發(fā)生；可早期開(kāi)始全身治療，避免術(shù)后由于并發(fā)癥或恢復(fù)延遲而不能完成輔助治療；減少手術(shù)時(shí)的腹腔播散，增加手術(shù)后切緣的陰性率，提高局部控制率，延長(zhǎng)生存期。另外一項(xiàng)新興的治療方法是針對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性的胰腺癌患者進(jìn)行局部的化學(xué)免疫治療。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，接受動(dòng)脈內(nèi)化療和IL-2全身化學(xué)免疫治療的患者比只進(jìn)行手術(shù)切除的患者存活明顯改善；在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中也有使用α-干擾素用于術(shù)后患者的輔助治療，證實(shí)可以延長(zhǎng)患者的生存期。近年發(fā)展起來(lái)的粒子植入放療可實(shí)現(xiàn)在腫瘤局部低劑量連續(xù)照射，精確控制放射源的治療劑量，有效覆蓋腫瘤全部及邊緣的亞臨床區(qū)，明顯降低正常組織的并發(fā)癥。最常用的放射粒子是125I，植入方式包括細(xì)針穿刺、縫合及粘合、術(shù)中植入、超聲和CT引導(dǎo)下植入、腹腔鏡下植入等。目前新輔助治療的研究在實(shí)際中仍然需要不斷探索，有待于更多的大規(guī)模多中心研究結(jié)果。

四、生物分子靶向治療

由于胰腺癌對(duì)放化療不敏感，腫瘤生物分子靶向治療依據(jù)已知腫瘤發(fā)生中涉及的異常分子，針對(duì)特定生物靶點(diǎn)，選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞，為胰腺癌的治療提供了一種新的模式。但到目前為止, 胰腺癌的生物分子靶向治療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的臨床療法。很多研究表明基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑marimastat能通過(guò)抑制腫瘤侵襲周?chē)M織結(jié)構(gòu)，治療局部浸潤(rùn)的胰腺癌；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抗體Avastin、Bevacizumab是目前最被廣泛研究的抗血管生成藥物，Bevacizumab與卡培他濱、EBRT的聯(lián)合應(yīng)用提高了胰腺癌患者的中位生存期和1年生存率，且不增加治療的急性毒性；表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的抑制劑Cetuximab和受體酪氨酸激酶抑制劑Tarceva是一種為抑制EGFR與其配體結(jié)合而設(shè)計(jì)的單克隆抗體，可誘導(dǎo)出抗體依賴性細(xì)胞毒性，針對(duì)進(jìn)展期胰腺癌患者聯(lián)合使用Cetuximab和健擇的臨床Ⅱ期研究顯示13%的受試者對(duì)治療表現(xiàn)出部分反應(yīng)，其總體生存期為7.1個(gè)月[13]。選擇性COX-2抑制劑Celecoxib等藥物雖然在臨床試驗(yàn)中顯示出較好療效, 但尚待進(jìn)一步研究[14]。

五、免疫療法和免疫基因治療

宿主機(jī)體免疫監(jiān)視、防御功能的不足和腫瘤的免疫逃逸是胰腺癌發(fā)生的另一原因。有報(bào)道稱(chēng)胰腺腫瘤上存在胃泌素受體，免疫疫苗G17DT作為抗胃泌素的一種免疫原可以使抗體水平升高。Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)了進(jìn)展期胰腺癌患者可以針對(duì)G17DT產(chǎn)生足夠的抗體，在這些患者中，產(chǎn)生抗體者較無(wú)反應(yīng)者的生存率有顯著提高[15-16]。但是，近期進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，單獨(dú)使用健擇與聯(lián)合使用健擇和G17DT相比較，G17DT的加入對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者的總體生存率、復(fù)發(fā)率、腫瘤生長(zhǎng)時(shí)間都沒(méi)有正面作用[17]。免疫基因治療是將各類(lèi)細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)導(dǎo)入腫瘤或其他免疫效應(yīng)細(xì)胞，使其在機(jī)體表達(dá)分泌細(xì)胞因子，或利用其他基因增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性和(或)免疫系統(tǒng)功能，加速腫瘤消退。主要包括應(yīng)用腫瘤疫苗，轉(zhuǎn)染某些細(xì)胞因子如白介素(IL-2、IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF)，利用抗體等對(duì)腫瘤進(jìn)行治療。目前有關(guān)胰腺癌疫苗的研究已經(jīng)取得了一定進(jìn)展，但作為新一代疫苗研究發(fā)展方向的胰腺癌DNA疫苗，目前缺少報(bào)道。

六、物理治療

微波固化治療、高能聚焦超聲熱療、腹腔鏡下射頻消融等治療手段對(duì)于晚期胰腺癌患者提高生活質(zhì)量可能是有幫助的。對(duì)于不可切除的胰腺癌，單純姑息治療患者中位生存期為13個(gè)月，最長(zhǎng)1例為30個(gè)月；加用射頻治療組中位生存期為33個(gè)月。Ⅲ和Ⅳ期患者姑息治療中位生存期為15和10個(gè)月；射頻治療組Ⅲ期患者到目前均存活，最長(zhǎng)已達(dá)38個(gè)月，Ⅳ期患者中位生存期為14個(gè)月。由此可見(jiàn)，射頻治療對(duì)于進(jìn)展期胰腺癌是非常有用的方法[18]。治療時(shí)原則就是在腫瘤內(nèi)穿刺治療，不能超過(guò)腫瘤的邊界，超過(guò)邊界很容易造成胰漏或大血管損傷。一般選擇腫瘤較大且沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期胰腺癌患者，手術(shù)操作比較簡(jiǎn)單，能避免開(kāi)腹手術(shù)，縮短住院時(shí)間，多利用超聲或CT引導(dǎo)，使治療更加安全和準(zhǔn)確。這些治療手段可使晚期胰腺癌患者腰背部的疼痛明顯減輕。

七、結(jié)束語(yǔ)

胰腺癌的治療對(duì)于我們來(lái)說(shuō)仍是一大挑戰(zhàn)。已有很多藥物和治療方案被證明是有應(yīng)用前景的，在分子水平對(duì)于胰腺癌的認(rèn)識(shí)也在進(jìn)一步擴(kuò)展。在未來(lái)的幾年中，隨著更多大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果的成熟，聯(lián)合用藥模式的作用將被更好地闡明。隨著廣大研究者們間合作的加強(qiáng)，未來(lái)針對(duì)在標(biāo)準(zhǔn)治療方案的基礎(chǔ)上添加具有應(yīng)用前景的靶向治療的試驗(yàn)會(huì)很快涌現(xiàn)。新輔助療法帶來(lái)的重新分期和降期，增加了胰腺癌的可切除率。術(shù)中放療經(jīng)驗(yàn)的積累，將可能減少局部的復(fù)發(fā)，提高術(shù)后生存率，甚至是5年生存率。探討規(guī)范不同分期胰腺癌的綜合治療方案，可能會(huì)提高胰腺癌的總體生存率。相信隨著人們對(duì)胰腺癌認(rèn)識(shí)的不斷深入和治療水平的不斷提高，胰腺癌的治療必將展現(xiàn)更為樂(lè)觀的前景。

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2009-03-30)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.03.026

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