心肌固有電生理異質(zhì)性對螺旋波穩(wěn)定性影響的模擬研究

何東影，沙憲政，李莉

（中國醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院1.生物醫(yī)學(xué)工程教研室；2.生物物理教研室，沈陽 110001）

心肌固有電生理異質(zhì)性對螺旋波穩(wěn)定性影響的模擬研究

何東影1，沙憲政1，李莉2

（中國醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院1.生物醫(yī)學(xué)工程教研室；2.生物物理教研室，沈陽 110001）

目的 探索心肌組織局部和整體固有異質(zhì)性變化對螺旋波穩(wěn)定性的影響。方法 運(yùn)用計(jì)算機(jī)仿真技術(shù)模擬二維心肌組織的電生理活動，通過調(diào)整組織中主要離子電導(dǎo)的分布及大小達(dá)到改變組織局部和整體異質(zhì)性的效果。在此基礎(chǔ)上，觀察相應(yīng)螺旋波的穩(wěn)定狀態(tài)及衍化情況，探尋心肌組織固有異質(zhì)性與螺旋波穩(wěn)定性的關(guān)系。結(jié)果 局部組織異質(zhì)性異常：當(dāng)局部異常區(qū)域位于組織中央時，螺旋波穩(wěn)定性顯著下降，且隨著異常區(qū)域增大，螺旋波穩(wěn)定性呈現(xiàn)進(jìn)行性下降趨勢；遠(yuǎn)離波頭處出現(xiàn)局部異常組織時，螺旋波整體穩(wěn)定性受影響較小。組織整體異質(zhì)性異常：隨著相鄰異質(zhì)區(qū)域尺寸的增大，螺旋波逐漸由穩(wěn)定狀態(tài)經(jīng)游弋螺旋波、混沌游弋螺旋波直至發(fā)生螺旋波破碎。結(jié)論 局部組織異質(zhì)性異常：局部異常組織與螺旋波波頭的位置關(guān)系對螺旋波穩(wěn)定性具有重要影響。相對于遠(yuǎn)離波頭的情況而言，局部異常組織靠近波頭時，螺旋波的穩(wěn)定性顯著下降。組織整體異質(zhì)性異常：組織整體異質(zhì)性程度與相鄰異質(zhì)區(qū)域的尺寸有關(guān)，當(dāng)不同區(qū)域尺寸較大時，異質(zhì)性程度增高，相應(yīng)螺旋波的穩(wěn)定性下降。

心室顫動；固有異質(zhì)性；螺旋波；計(jì)算機(jī)模擬

心室顫動是威脅人類生命的最嚴(yán)重的心律失常，是心源性猝死的主要誘因之一，也是冠心病、遺傳性離子通道疾病、不明原因的特發(fā)室顫等各種心臟疾病導(dǎo)致死亡的最后共同通路［1］。由于對心室顫動機(jī)制的認(rèn)識不明確而缺少有效的預(yù)防措施和臨床治療方法。目前所采用的藥物、射頻消融和電除顫等治療方法雖具有一定療效，但均未從根本上解決這一世界性難題［2］。因此，心室顫動起源和維持的機(jī)制一直都是心臟動力學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。當(dāng)前的研究結(jié)果顯示，誘發(fā)和維持心室顫動的關(guān)鍵性因素是螺旋波的穩(wěn)定性狀態(tài)。而心肌組織固有異質(zhì)性和動態(tài)不穩(wěn)定性是影響螺旋波穩(wěn)定性的兩個主導(dǎo)因素［3］，本研究采用計(jì)算機(jī)仿真技術(shù)模擬二維心肌螺旋波的誘發(fā)和衍化過程，探索心肌固有異質(zhì)性對螺旋波穩(wěn)定性的影響。

1 材料與方法

1.1 心室肌動作電位波的數(shù)學(xué)模型及仿真算法

本實(shí)驗(yàn)選用Luo和Rudy在1991年提出的哺乳動物心室肌動作電位模型（Luo-Rudy模型，簡稱LR91模型）［4］，單個心室肌細(xì)胞動作電位模型可以用如下方程表示：

其中，V為膜電位，Cm=1μFcm-2為膜電容，Ist為刺激電流，Iion為6種跨膜離子電流的總和，表示為：

其中，各種電流的意義及表達(dá)式如表1所示。

表16種跨膜離子電流表達(dá)式Ta b.1Ex p r e s s i o n s o f 6t r a n s me mb r a n e i o n c u r r e n t s Expression Description INa=GNaINais the fast inward Na+current.Isi=Gsi m3hj! V-54.4"0! " Isiis the slow inward Ca2+current.IK=GKdf V-Est IKis the slow outward time-dependent K+current.IK1=GK1 xxi!V+77.6"2 IK1is the time-independent K+current.IKp=0.0183Kp!V+87.9"5 IKpis the plateau K+current.K1∞!V+87.9"5 Ib=0.03921!V+59.8"7 Ibis the total background current.

其中，m，h，j，d，f，x為相應(yīng)電流的門控變量。

組織模型可以認(rèn)為是由大量細(xì)胞通過縫隙連接而成，動作電位在勻質(zhì)組織中的傳導(dǎo)可以用反應(yīng)擴(kuò)散方程樣的偏微分方程來描述，即在細(xì)胞動作電位方程中根據(jù)組織的維數(shù)不同而加入相應(yīng)的空間擴(kuò)散項(xiàng)。因此，二維組織模型可以表示為：

其中，D是與細(xì)胞間縫隙連接有關(guān)的擴(kuò)散系數(shù)，D=0.001cm2/ms［5］。

1.3 心肌組織固有異質(zhì)性

心肌固有異質(zhì)性不僅與離子通道的種類和密度有關(guān)，還受到相鄰異質(zhì)區(qū)域尺寸的影響。本研究中，通過調(diào)整時間依賴型最大鉀電導(dǎo)和異質(zhì)區(qū)域尺寸來模擬心肌固有異質(zhì)性，進(jìn)一步討論固有異質(zhì)性對螺旋波穩(wěn)定性的影響。

本研究主要包括兩個方面：一是局部組織異質(zhì)性異常：改變異常組織與螺旋波波頭的位置關(guān)系，觀察局部異質(zhì)性發(fā)生部位對螺旋波穩(wěn)定性的影響；在此基礎(chǔ)上，調(diào)整局部異常區(qū)域尺寸，討論其與螺旋波狀態(tài)的關(guān)系。二是整體組織異質(zhì)性異常：分別將組織劃分為不同大小的正方形區(qū)域，為不同區(qū)域的隨機(jī)賦予0.0～0.705millisiemens/μF之間的值，觀察螺旋波的衍化及穩(wěn)定性情況。在LR91模型中=其中 姨K$0=5.4mmol/L代表細(xì)胞外鉀離子濃度，本實(shí)驗(yàn)中在正常值上下選取等間隔范圍進(jìn)行測試。

2 結(jié)果

2.1 局部組織異常區(qū)域位置變化對螺旋波穩(wěn)定性的影響

研究中局部異常組織分別位于組織中央，左上角、右上角、左下角、右下角5個不同的位置。其中位于組織中央的異常組織塊包括了波頭所在區(qū)域，其他4個位置距離波頭相對較遠(yuǎn)。圖1給出了在不同情況下螺旋波的穩(wěn)定狀態(tài)。

由C、D、E、F列可知，當(dāng)異常區(qū)域在左上、右上、左下和右下部分時，異常的電活動只局限于異常區(qū)，對遠(yuǎn)端心肌組織的電活動影響較小，螺旋波的整體穩(wěn)定狀態(tài)與正常組織基本相同?？v觀B列，螺旋波的頭部出現(xiàn)明顯的游弋活動，且波長出現(xiàn)振蕩現(xiàn)象，與正常組織中的狀態(tài)相比，螺旋波穩(wěn)定性明顯降低。這表明當(dāng)異常區(qū)域比較接近波頭位置時，異常組織區(qū)域?qū)β菪ǖ淖饔脮S著動作電位在組織中的傳播擴(kuò)散到周圍組織，從而對螺旋波的整體狀態(tài)產(chǎn)生影響。

2.2 局部異常區(qū)域尺寸變化對螺旋波穩(wěn)定性的影響

本部分在前面實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，討論局部異常組織尺寸對螺旋波穩(wěn)定性的影響。圖2給出局部異常組織位置固定在組織塊中央，不同尺寸異常組織下螺旋波狀態(tài)的對比情況。

從圖中可以看出，與B列相比，C列螺旋波頭部的游弋程度更大，波長的振蕩幅度更大，即螺旋波更加不穩(wěn)定。D列螺旋波衍化過程中，出現(xiàn)多個波頭，穩(wěn)定性較前兩者更低，產(chǎn)生心室顫動的可能性極高。從而可以推斷，當(dāng)在螺旋波頭部附近出現(xiàn)異常組織時，會導(dǎo)致螺旋波的動力學(xué)穩(wěn)定性下降，且隨著異常組織尺寸的不斷增大，穩(wěn)定性下降的程度也不斷加大。當(dāng)尺寸增大的一定程度（19.6%）時，則會導(dǎo)致螺旋波破裂進(jìn)入混沌狀態(tài)，導(dǎo)致心室顫動。

2.3 心肌整體異質(zhì)性對螺旋波穩(wěn)定性的影響

Xie等［5］模擬實(shí)驗(yàn)表明，心肌組織固有異質(zhì)性不僅與值有關(guān)，還與組織分區(qū)的大小有關(guān)。在本部分的模擬中，將二維組織分成不同尺寸的很多小分區(qū)，每一個小分區(qū)隨機(jī)賦予不同的值（0.0～0.705millisiemens/μF），研究分區(qū)尺寸與固有異質(zhì)性的關(guān)系，并觀察對應(yīng)的螺旋波的穩(wěn)定性狀態(tài)。所選用的組織分區(qū)尺寸按占整體組織的百分比計(jì)算，分別為0.000625%，0.0625%，0.25%，1.0%，6.25%。圖3給出了不同異質(zhì)性程度組織中螺旋波的衍化狀態(tài)。

對比結(jié)果顯示，當(dāng)組織分區(qū)較大時，不應(yīng)期分散程度較高，組織的不均勻性程度較高，固有異質(zhì)性程度高，螺旋波的穩(wěn)定性較低。當(dāng)組織分區(qū)面積達(dá)到整體組織的0.25%時，螺旋波已表現(xiàn)出明顯的破裂狀態(tài)。相應(yīng)地，隨著組織分區(qū)尺寸不斷減小，心肌組織的均勻性不斷提高，相應(yīng)螺旋波的穩(wěn)定性也升高。因此，在一定范圍內(nèi)，數(shù)量較少的大區(qū)域異?？赡鼙容^多的小區(qū)域異常更容易引起螺旋波破裂，從而誘發(fā)心室顫動。

3 討論

心臟電興奮的擴(kuò)布可以視為波的傳導(dǎo)。興奮波前代表動作電位的上升支，即0期去極化過程；興奮波尾相當(dāng)于動作電位3期復(fù)極化過程。在正常生理狀態(tài)下，電興奮以行波的形式在相鄰細(xì)胞間進(jìn)行傳遞［3］。興奮波在心肌中傳播的速度與波前的曲率有關(guān)：波前曲率越大，興奮傳導(dǎo)速度越慢。原因在于心肌細(xì)胞依靠離子電流來激動鄰域組織。一定量的除極細(xì)胞，其流向周圍組織的離子電流數(shù)量一定，而若對應(yīng)于波前的前向曲率越大，下一步要激動的心肌細(xì)胞越多，鄰域細(xì)胞平均獲得的離子電流越小，激動的效果就越差，波速就越慢［6］。當(dāng)行波在傳導(dǎo)過程中發(fā)生斷裂時，兩個斷點(diǎn)處的曲率就會發(fā)生變化，進(jìn)而導(dǎo)致興奮傳導(dǎo)速度改變，從而破壞了興奮的行波傳導(dǎo)方式，產(chǎn)生折返波，表現(xiàn)為二維組織的螺旋波和三維組織的渦旋波［7］。

螺旋波根據(jù)其動力學(xué)穩(wěn)定性不同可以處于4種不同的狀態(tài)：周期螺旋波（基本穩(wěn)定狀態(tài)）、游弋螺旋波（meandering）、混沌游弋（超級游弋）螺旋波（hypermeandering）、破碎螺旋波（breakup）［6］。研究表明，螺旋波衍化過程中的穩(wěn)定性狀態(tài)與心室顫動的發(fā)展密切相關(guān)：螺旋波的穩(wěn)定傳導(dǎo)表現(xiàn)為單形性室速或多形性室速，而螺旋波碎裂產(chǎn)生多個折返波，則意味著室速進(jìn)一步惡化為心室顫動［8］。

因此，螺旋波由穩(wěn)定狀態(tài)逐漸衍化直至破裂的過程是由室性心動過速發(fā)展成心室顫動的重要機(jī)制，螺旋波的產(chǎn)生及穩(wěn)定性問題已成為該領(lǐng)域的研究焦點(diǎn)。

由于不同部位心肌細(xì)胞離子通道分布種類和密度有很大區(qū)別，使不同區(qū)域細(xì)胞具有不同的動作電位形態(tài)，即具有不同的動作電位時程和不應(yīng)期，這導(dǎo)致了心肌組織興奮性空間分布的不均勻性，即心肌固有異質(zhì)性［9］。正常生理狀態(tài)下，心肌組織也存在一定程度的組織異質(zhì)性。當(dāng)發(fā)生某些病理過程時，如心肌受損，纖維化、結(jié)構(gòu)重組等解剖結(jié)構(gòu)異常或電信號重組、藥物、基因缺陷等引起的電生理異常，組織的異質(zhì)性會增加，進(jìn)而影響心臟電興奮波的傳導(dǎo)［3］。本研究重點(diǎn)討論心肌固有異質(zhì)性的變化對螺旋波穩(wěn)定性的影響作用。

本研究重點(diǎn)討論了心肌固有異質(zhì)性的變化對螺旋波穩(wěn)定性的影響作用。由結(jié)果可知，（1）局部異常組織與螺旋波波頭的位置關(guān)系對螺旋波穩(wěn)定性具有重要影響。與遠(yuǎn)離波頭的情況相比，局部異常組織靠近波頭時，局部異常的電活動會隨著動作電位傳播擴(kuò)布到遠(yuǎn)端組織，使螺旋波的穩(wěn)定性顯著下降。且隨著異常區(qū)域尺寸的增大，螺旋波穩(wěn)定性呈現(xiàn)進(jìn)行性下降趨勢直至破裂，發(fā)生心室顫動。（2）組織整體異質(zhì)性程度與相鄰異質(zhì)區(qū)域的尺寸有關(guān)，當(dāng)相鄰異質(zhì)區(qū)域尺寸較大時，組織異質(zhì)性程度增高，相應(yīng)螺旋波的穩(wěn)定性下降。

綜上所述，本研究利用計(jì)算機(jī)仿真技術(shù)模擬二維心肌電活動，初步探索了組織固有異質(zhì)性對螺旋波穩(wěn)定性的影響關(guān)系。為了進(jìn)一步研究螺旋波的穩(wěn)定性問題并闡明心室顫動的機(jī)制，今后，可在如下方面繼續(xù)深入研究：（1）在定性試驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行定量研究，確定螺旋波破裂的相關(guān)臨界指標(biāo)；（2）隨著計(jì)算機(jī)計(jì)算速度的提高，可以使用比LR91心室肌模型更為完善的心室肌電生理模型，以期更準(zhǔn)確、更真實(shí)的反應(yīng)心臟電生理的情況；（3）與心肌組織固有異質(zhì)性同步，心肌的動態(tài)不穩(wěn)定性也是影響螺旋波穩(wěn)定狀態(tài)的一個重要因素，本文只單獨(dú)考慮了固有異質(zhì)性對螺旋波穩(wěn)定性的影響，在后續(xù)的研究中可考查固有異質(zhì)性和動態(tài)不穩(wěn)定性對螺旋波穩(wěn)定性的協(xié)同作用。

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（編輯 裘孝琦，英文編輯 陳 姜）

Effect of the Fixed Electrophysiological Heterogeneity of Myocardial Tissue on the Stability of Spiral Wave：ASimulation Study

HEDong-ying1，SHAXian-zheng1，LILi2
（1.Department of Biomedical Engineering；2.Department of Biophysics，College of Basic Medical Sciences，China Medical University，Shenyang 110001，China）

ObjectiveTo analyze the effect of local and global fixed electrophysiological heterogeneity of myocardial tissue on the stability of spiral wave.MethodsThe computer simulation technology was used to simulate the electrophysiological activity of myocardial tissue.The distribution and size of the conductivity of major ions were adjusted to change the local and global fixed electrophysiological heterogeneity of the tissue.On this basis，the stability of the corresponding spiral waves was observed to explore the relationship between the fixed heterogeneity and the stability of spiral wave.ResultsThe heterogeneity of the local tissue was abnormal.When the abnormal area was located at the central part of the tissue，the stability of spiral wave significantly decreased，and the bigger the abnormal areas，the more obviously the stability of spiral wave decreased；when the abnormal part was away from the tip of the spiral wave，the global stability of spiral wave was less affected.The heterogeneity of the overall tissue changed.With the increase in the size of adjacent region，the spiral wave gradually changed from nearly stable，meandering，hypermeandering，to breakup.ConclusionThe heterogeneity of the local tissue is abnormal.The positional relationship between the local abnormal part and the tip of spiral wave plays an important role in the stability of spiral wave.Compared with the result of the abnormal part away from the tip，the stability decreases more obviously with the abnormal part near the tip.The heterogeneity in the overall tissue changes.The global heterogeneity is associated with the size of the adjacent region；the bigger the size，the more the heterogeneity increases and the lower the stability of the spiral wave.

ventricular fibrillation；fixed electrophysiological heterogeneity；spiral wave；computer simulation

R33.8

A

0258-4646（2010）11-0904-04

遼寧省教育廳高?？蒲谢鹳Y助項(xiàng)目（20060989）；沈陽市科技計(jì)劃（1081225-1-00）

何東影（1985-），女，碩士研究生.

李莉，E-mail：lilyli@mail.cmu.edu.cn

2010-08-31