第4代頭孢菌素頭孢吡肟的耐藥性及耐藥危險(xiǎn)因素

王會(huì)麗，馬麗君，劉秀瑋(河北省唐山市中醫(yī)醫(yī)院，唐山 063000)

當(dāng)前，耐藥菌感染已成為臨床治療感染性疾病的一大難題。細(xì)菌耐藥的影響因素較復(fù)雜，耐藥性是微生物、患者、醫(yī)院環(huán)境、治療措施、抗菌藥物的使用和感染控制手段等多因素相互作用而產(chǎn)生的。第4代頭孢菌素頭孢吡肟對(duì)革蘭陰性桿菌和革蘭陽性桿菌均有抗菌活性，但由于醫(yī)院內(nèi)長期大量使用抗菌藥物，造成對(duì)基因突變及耐藥基因轉(zhuǎn)移的耐藥菌進(jìn)行了篩選。而通過醫(yī)護(hù)人員、患者間的接觸，細(xì)菌在患者間交叉寄生造成耐藥菌株在醫(yī)院內(nèi)的傳播，因此造成頭孢吡肟的耐藥率逐年上升，給感染性疾病治療帶來困難。本研究旨在探索頭孢吡肟的耐藥危險(xiǎn)因素，探討預(yù)防及延緩耐藥菌株的方法，為臨床早期制定治療方案、合理應(yīng)用抗菌藥物提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以唐山市中醫(yī)醫(yī)院細(xì)菌室細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)分離出的765例患者的984株耐藥菌(分離出的全部致病菌為至少對(duì)1種抗菌藥物耐藥的致病菌，故稱為耐藥菌)為本次研究對(duì)象，同一患者兩周內(nèi)同一部位分離出的同一種耐藥菌視為1株，研究頭孢吡肟的耐藥危險(xiǎn)因素。

1.2 方法

1.2.1 調(diào)查方法:收集2年內(nèi)細(xì)菌室分離出的所有致病菌，根據(jù)選擇對(duì)象的病案號(hào)，對(duì)研究對(duì)象的病歷進(jìn)行調(diào)查并記錄結(jié)果。

1.2.2 細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)方法:采用M-H培養(yǎng)基瓊脂擴(kuò)散貼紙片法進(jìn)行。(1)質(zhì)控菌株為金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌均系衛(wèi)生部臨檢中心提供。(2)抗菌藥物藥敏紙片頭孢吡肟(cefepime，F(xiàn)EP)購自中國生物制品有限公司。(3)藥敏結(jié)果按2002年NCCLS標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 資料分析方法:將調(diào)查資料整理后用Excel建立數(shù)據(jù)庫，全部資料使用SPSS10.0分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析處理。描述性分析、單因素分析用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 頭孢吡肟的耐藥率

研究結(jié)果顯示，頭孢吡肟除對(duì)嗜麥芽假單胞菌，腸球菌天然耐藥外，對(duì)其他細(xì)菌耐藥率在25% ～65%之間，其中對(duì)主要細(xì)菌如銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌及聚團(tuán)腸桿菌的耐藥率分別是53.49%、29.03%、64.91%、45.83%、38.64%及52.77%?？梢姴煌?xì)菌對(duì)頭孢吡肟的耐藥率不盡相同，但近年來其耐藥率有上升趨勢(shì)。

2.2 頭孢吡肟耐藥危險(xiǎn)因素分析

分離到的984株耐藥菌中，除去真菌及對(duì)頭孢吡肟天然耐藥的嗜麥芽假單胞菌，腸球菌外，我們對(duì)余下的810株耐藥菌做了對(duì)頭孢吡肟的耐藥危險(xiǎn)因素分析。

2.2.1 既往病史的影響:有既往病史者114例，其中對(duì)頭孢吡肟耐藥者101例，占88.59%，包括高血壓、冠心病、糖尿病、腦梗塞、支氣管哮喘及胃腸疾病。結(jié)果表明，支氣管哮喘對(duì)頭孢吡肟耐藥有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.310，P＜0.05)，而其他病史均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.2 現(xiàn)患疾病及狀態(tài)的影響:對(duì)患者現(xiàn)患疾病及狀態(tài)進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示肺感染具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.965，P＜0.05)，其他因素均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.3 住院時(shí)間的影響:將患者按不同住院時(shí)間分為3組，結(jié)果顯示耐藥與住院時(shí)間有關(guān)，住院時(shí)間≥3周有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.442，P ＜ 0.05)。

2.2.4 混合感染的影響:患者有2種以上菌感染者為混合感染，混合感染對(duì)耐藥有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.113，P＜0.05)，混合感染患者耐藥率高。

2.2.5 侵襲性操作的影響:治療中各種侵襲性診療手段的使用，增加了耐藥菌株感染及傳播的危險(xiǎn)性，結(jié)果顯示對(duì)頭孢吡肟耐藥有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)的因素包括:機(jī)械通氣時(shí)間≥7 d、鼻飼胃管及其時(shí)間≥7 d、留置尿管及其時(shí)間≥7 d;另外，我們還對(duì)靜脈插管及時(shí)間、是否手術(shù)等因素進(jìn)行了分析，其結(jié)果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 侵襲性操作與頭孢吡肟耐藥性關(guān)系Tab 1 Invasive procedure in relation to drug resistance of cefepime

2.2.6 抗菌藥物及其他藥物的影響:抗菌藥物使用不合理、尤其抗菌藥物使用時(shí)間≥4周，頭孢菌素類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類、抑酸劑、化療及免疫抑制劑、激素類、中草藥等的聯(lián)合使用是頭孢吡肟耐藥的危險(xiǎn)因素(P＜0.05)，中草藥的使用是保護(hù)因素，其余結(jié)果均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 抗菌藥物及其他藥物的使用與頭孢吡肟耐藥性的關(guān)系Tab 2 Use of antibiotics or other drugs in relation to the drug resistance of cefepime

2.2.7 對(duì)頭孢吡肟耐藥的多因素Logistic回歸分析:在單因素分析的基礎(chǔ)上，以對(duì)頭孢吡肟是否耐藥為因變量，以上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)的因素為自變量，用Logistic逐步回歸分析，篩選出混合感染、抗菌藥物使用時(shí)間≥4周2個(gè)影響因素，見表3。

3 討論

當(dāng)前，耐藥菌感染使原來易于治愈的細(xì)菌感染變得越來越難治愈;由于耐藥，臨床不得不加大抗菌藥物用量和應(yīng)用更高級(jí)的抗菌藥物。

頭孢吡肟為近年來的新的第4代頭孢類抗菌藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與第3代頭孢菌素相似，抗菌譜廣，對(duì)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有較強(qiáng)的抗菌活性。主要用于呼吸道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染、腦膜炎、闌尾炎及膿毒性細(xì)菌感染的治療。近年來，院內(nèi)感染細(xì)菌對(duì)常用的第2代和第3代頭孢菌素耐藥率明顯升高，有的耐藥率達(dá)到100%。因此臨床上出現(xiàn)了急功近利地使用抗菌藥物的現(xiàn)象，一方面醫(yī)生不遵守抗菌藥物的使用原則，另一方面患者不管細(xì)菌感染嚴(yán)重情況如何，強(qiáng)烈要求直接使用更高級(jí)的抗菌藥物如頭孢吡肟，這就造成頭孢吡肟的耐藥率有增長趨勢(shì)。國家細(xì)菌耐藥檢測(cè)中心1999年和2002年的監(jiān)測(cè)顯示［1］，頭孢吡肟對(duì)銅綠假單孢菌的耐藥率是16%～18%，各種聯(lián)合用藥對(duì)頭孢吡肟耐藥的影響不盡相同，如抗菌藥物使用不合理，尤其抗菌藥物使用時(shí)間≥4周，是危險(xiǎn)因素。因此長期抗菌藥物治療可能使患者體內(nèi)菌群的改變有利于敏感菌株被院內(nèi)耐藥菌株替換，從而有利于細(xì)菌耐藥性的形成與擴(kuò)散。在單因素分析中，中草藥的使用是保護(hù)因素，我們認(rèn)為中草藥起到了清熱解毒、活血化瘀、提高免疫力等功效，因此對(duì)降低細(xì)菌耐藥有不可忽視的作用，但國內(nèi)相關(guān)報(bào)道較少，還有待于進(jìn)一步研究。

表3 頭孢吡肟耐藥的多因素Logistic回歸分析Tab 3 Multiple factor Logistic regression analysis of the drug resistance of cefepime

混合感染是頭孢吡肟耐藥的另一危險(xiǎn)因素，這可能是大量不同細(xì)菌的存在成為耐藥突變菌株的菌源，細(xì)菌間可流動(dòng)的耐藥基因的轉(zhuǎn)移使多種細(xì)菌產(chǎn)生耐藥，隨后耐藥菌株在院內(nèi)傳播。本研究結(jié)果顯示，頭孢吡肟對(duì)銅綠假單孢菌的耐藥率為53.49%，說明其耐藥率明顯上升，耐藥嚴(yán)重。對(duì)抗菌藥物耐藥性的研究顯示［2］，耐藥問題很復(fù)雜，從基因?qū)W方面，耐藥基因是決定耐藥性的關(guān)鍵因素;從臨床影響因素看，既往病史、現(xiàn)患疾病及狀態(tài)、住院時(shí)間、混合感染、侵襲性操作、抗菌藥物及其它藥物的使用都對(duì)耐藥有影響。本研究結(jié)果顯示，混合感染和抗菌藥物使用時(shí)間超過4周是頭孢吡肟耐藥的危險(xiǎn)因素。這說明多種菌混合感染和抗菌藥物使用時(shí)間過長導(dǎo)致細(xì)菌耐藥變遷明顯，使耐藥情況更嚴(yán)重。

對(duì)于感染性疾病(除非患者是危重感染)，在細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)未出結(jié)果之前，一定要按照抗菌藥物使用的級(jí)別，由低級(jí)到高級(jí)，由首選到次選的原則，不要盲目使用頭孢吡肟等高級(jí)抗菌藥物。臨床上應(yīng)根據(jù)不同細(xì)菌的耐藥特點(diǎn)和影響因素，采取相應(yīng)的預(yù)防措施，縮短患者的住院時(shí)間，避免抗菌藥物的不合理應(yīng)用，盡可能減少侵襲性操作及縮短侵襲性操作的時(shí)間，加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員的手部消毒，加強(qiáng)醫(yī)院環(huán)境的消毒等，從而控制耐藥菌的產(chǎn)生及傳播途徑，根據(jù)患者的不同情況，制定合理的治療方案，如正確掌握給藥劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)、給藥療程等，提高感染的治愈率。同時(shí)加強(qiáng)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)工作，規(guī)范醫(yī)生抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀，防止抗菌藥物濫用，從整體上預(yù)防，控制耐藥菌的產(chǎn)生和傳播［3］。通過對(duì)頭孢吡肟耐藥因素的分析，探討預(yù)防及延緩細(xì)菌耐藥的方法，指導(dǎo)我院及本地區(qū)正確使用頭孢吡肟，降低細(xì)菌耐藥率，為臨床早期制定治療方案、合理應(yīng)用抗菌藥物提供依據(jù)。

［1］ 馬 越，李景云，胡昌勤，等.頭孢吡肟等抗菌藥物對(duì)革蘭氏陰性桿菌體外敏感性連續(xù)四年耐藥性檢測(cè)分析［J］.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2004，27(11):747.

［2］ 刑旺興，宓鶴鳴.論抗菌藥物與細(xì)菌的耐藥性［J］.醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，1998，19(1):18.

［3］ 馬麗君，徐應(yīng)軍，王會(huì)麗，等.醫(yī)院耐藥菌分布特征及規(guī)律分析［J］.中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2008，8(2):149.