晚期胃腸癌術(shù)后輔助化療的臨床研究

于虹娥 鮑振華 張金梅

我院自2007年9月～2008年6月,對67例術(shù)后晚期胃腸道腫瘤患者隨機分組后，分別采用奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣和替加氟的化療方案,與奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣和氟尿嘧啶常規(guī)化療方案化療,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

①術(shù)后經(jīng)病理組織學(xué)或細胞學(xué)檢查證實為胃腸道惡性腫瘤，Ⅲ～Ⅳ期；② 年齡18～75歲,體能狀況KPS ( Karmof sky’sperformance stat us) ≥60分；③初治或復(fù)治患者,后者最后一次治療時間距入選時間> 4 w ；④無心、肝、腎、肺等重要器官功能損害,血常規(guī)正常,無化療禁忌證;⑤無神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病灶;⑥預(yù)計生存時間> 3個月。

1.2 臨床資料

67例胃腸癌患者,其中男性44例,女性23例;初治36例，復(fù)治31例；年齡34～72歲,中位年齡51.4歲;TNM分期均為Ⅲ～Ⅳ期; KPS 評分:60分3例,70分25例,80分16例,90分21例,100分2例。將67例胃腸癌患者隨機分為改良化療組(A)和常規(guī)化療組(B)。兩組患者的年齡、體質(zhì)及TNM分期均有可比性，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。改良化療組42例,其中結(jié)、直腸癌17例,胃癌25例;常規(guī)化療組25例,其中結(jié)、直腸癌10例,胃癌15例。

1.3 治療方法

A組：奧沙利鉑,130 mg/m2,持續(xù)靜脈點滴2 h,d1;亞葉酸鈣,150 mg/m2,靜脈點滴,d1～5；替加氟,1.0 g,靜脈點滴,d1～5,1個周期，3周后重復(fù)。B組奧沙利鉑,130 mg/m2,持續(xù)靜脈點滴2 h,d1;亞葉酸鈣,150 mg/m2,靜脈點滴,d1～5；氟尿嘧啶,300 mg/m2,靜脈持續(xù)輸注6 h,d1～5,1個周期，3周后重復(fù)。治療2個周期后比較不良反應(yīng)，化療時常規(guī)止吐治療。

1.4 藥品

奧沙利鉑(商品名:艾恒,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,50 mg/支) ;替加氟 (商品名:替加氟注射液,齊魯制藥有限公司,200 mg/支) ;亞葉酸鈣(商品名:同奧,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,100 mg/10 ml) ; 氟尿嘧啶(天津金耀氨基酸有限司,250 mg/10 ml) 。

1.5 不良反應(yīng)評定標準

按照WHO不良反應(yīng)評價分級標準[1]分為0 、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度；其中神經(jīng)毒性按Levis專用感覺神經(jīng)毒性分級標準評定，Ⅰ度:感覺異?；蚋杏X遲鈍,1周之內(nèi)可以完全消退;Ⅱ度:感覺異?；蚋杏X遲鈍,21天內(nèi)完全消退;Ⅲ度:感覺異?；蚋杏X遲鈍,21天內(nèi)可能完全消退;Ⅳ度:感覺異?；蚋杏X遲鈍,伴有功能障礙。治療2個周期后評定其不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS11.0統(tǒng)計軟件,采用χ2檢驗進行分析。

2 結(jié)果

2.1 療效

本組67例均完成6個周期的化療,隨訪2年,A組5例死亡,14例病情進展,22例病情穩(wěn)定；B組6例死亡,7例病情進展,12例病情穩(wěn)定；2年生存率A組(52.4%)高于B組(48.0%),但兩組療效比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

2.2 不良反應(yīng)

67例患者均有不同程度的不良反應(yīng),主要為惡心嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、口腔粘膜炎、腹痛,無明顯肝腎功能損害，見表2。A組中重度骨髓抑制共7例(16.7%),B組中重度骨髓抑制共5例(20.0%)，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。A組中未出現(xiàn)重度惡心、嘔吐、腹瀉、口腔炎者，B組中重度惡心、嘔吐2例(8.0%)，重度腹瀉2例(8.0%)，重度口腔炎1例(4.0%)，以上各種不良反應(yīng)的發(fā)生率A組均明顯低于B組,兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),兩組均無明顯肝腎功損害，差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 67例中晚期胃腸道腫瘤患者臨床療效比較(例，%)

表2 67例中晚期胃腸道腫瘤患者不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

目前國內(nèi)、外應(yīng)用奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶聯(lián)合化療方案治療晚期胃腸道腫瘤的報道很多,有效率有了較大提高[2,3]。替加氟是氟尿嘧啶的衍生物,在體內(nèi)主要經(jīng)肝微粒體酶P450酶的催化,脫去四氫峽喃環(huán)逐漸釋放5-氟尿嘧啶,通過抑制胸腺嘧啶核苷合成酶阻斷DNA合成，其抗腫瘤譜與5-Fu相同,但毒性只有5-Fu的1/4～1/7,對免疫抑制亦較輕,化療指數(shù)是5-Fu的兩倍,吸收良好,替加氟靜脈用藥時,血中半衰期為5h左右,因此有較高的血濃度,在血液中持續(xù)時間較長[4]。臨床上替加氟注射液主要對消化道腫瘤有效,在肝癌中較差,與5-Fu的療效相似[5]。

本組67例患者,2年后隨訪,A組5例死亡,14例病情進展,22例病情穩(wěn)定；B組6例死亡,7例病情進展,12例病情穩(wěn)定,2年生存率A組(52.4%)高于B組(48.0%),但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)后輔助化療的目的為治療術(shù)后殘存的微轉(zhuǎn)移，提高無病生存期和總生存期。自1957年氟尿嘧啶應(yīng)用于臨床以來，經(jīng)過40余年的發(fā)展，胃腸道腫瘤化療方案經(jīng)過多次演變至今，化療總有效率在20%～58%。關(guān)于胃癌根治術(shù)后行輔助化療有多個臨床試驗的薈萃分析，日本學(xué)者在2005年ASCO會議上報道了一項新的分析結(jié)果，這些結(jié)果認為，根治術(shù)后輔助化療對生存是有益的[6]。Mari等[7]的一項包含20個隨機研究的薈萃分析中，接受術(shù)后輔助化療的胃癌患者，其死亡風(fēng)險較單純手術(shù)患者下降18%。2007年ASCO會議報道了一項研究成果令人鼓舞，ACTSGC試驗[8]研究了Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者根治性D2切除術(shù)后用S-1進行輔助性化療，S-1治療組3年生存率為80.5%，單用手術(shù)組為70.1%。S-1組死亡風(fēng)險比率為0.68。證實了S-1輔助化療方案有效且可行。MOSAIC研究[9]證實術(shù)后輔助化療可以提高大腸癌患者的無病生存率。因此，有學(xué)者認為Ⅲ～Ⅳ期可行手術(shù)治療的胃腸道腫瘤患者，術(shù)后均需輔以化療。

本組實驗中，A組中重度骨髓抑制共7例(16.7%),B組中重度骨髓抑制共5例(20.0%)，兩組差別無統(tǒng)計學(xué)意義。而重度腹瀉、重度口腔炎及重度惡心、嘔吐兩組對比均有統(tǒng)計學(xué)意義。外周神經(jīng)毒性為L-OHP的主要不良反應(yīng),在A、B組中均可見，呈可逆性，這與Gramont 等的研究相符[10]。

本組研究表明,L-OHP聯(lián)合替加氟及CF在中晚期胃腸道腫瘤術(shù)后的輔助化療中,不良反應(yīng)較L-OHP聯(lián)合CF及5-Fu靜脈持續(xù)滴注輕。有利于減輕患者對化療的抵觸情緒,從而增強了抗病的信心,值得進一步應(yīng)用及觀察。對兩組術(shù)后輔助化療后2年無病生存率的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。既往許多術(shù)后輔助化療的研究未能延長患者的生存期，很大程度上是因為傳統(tǒng)的化療方案的有效率低。今后的研究中，準確的術(shù)前分期，手術(shù)方式的選擇，新一代化療藥物的如紫杉類、奧沙利鉑、CPT-11等及恰當?shù)慕o藥途徑和周期的應(yīng)用，采用更優(yōu)化的放療技術(shù)，聯(lián)合靶向生物治療，尋找可判斷臨床有效的分子標記物體，設(shè)計良好的對照研究和長期有效的隨訪，這些手段的綜合運用，將有助于進一步提高晚期胃腸癌輔助治療的療效。

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