肝細胞肝癌肝切除術(shù)前TACE對預后影響的Meta分析

袁維國

術(shù)前經(jīng)導管肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是否能減少原發(fā)性肝細胞肝癌(hepatocelluar carcinoma, HCC)切除術(shù)后復發(fā)，改善患者的預后, 提高患者的無瘤生存率和總生存率, 臨床上目前尚無高質(zhì)量、大樣本、多中心的明確定論。本研究旨在利用循證醫(yī)學的方法探索對于可切除HCC，術(shù)前TACE對預防或延緩腫瘤復發(fā)、提高患者生存率的確切療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以“肝癌(liver cancer)、肝細胞肝癌 (hepatocelluar carcinoma)、化療栓塞(chemoembolization)、術(shù)前(preopration)、肝切除術(shù)(hepatectomy, liver resection)”為檢索詞，計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane 圖書館和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中華醫(yī)學會數(shù)字化期刊中的相關(guān)文獻, 語種為英語和漢語，運用各個數(shù)據(jù)庫相應的邏輯符、通配符及檢索范圍限制策略進行檢索，收集1989年1月1日至2009年3月15日公開發(fā)表的有關(guān)原發(fā)性HCC肝切除術(shù)前行TACE與單純手術(shù)對比的臨床對照研究的國內(nèi)外文獻。對檢索到的文獻進行再篩選，由 2 名評價員篩選和提取資料。

1.2 文獻納入和排除標準 納入文獻需滿足下列條件：(1)研究對象為原發(fā)性HCC患者，無肝外轉(zhuǎn)移，不包括轉(zhuǎn)移性肝癌；(2)研究對象為肝癌切除術(shù)患者；(3)手術(shù)前接受TACE 治療的臨床對照研究；(4)必須是全文報告的臨床前瞻性隨機對照試驗 (randomized controlled trial,RCT) 或非隨機對照研究(non-randomized controlled trial, NRCT), 單獨手術(shù)治療組作為對照組以評價手術(shù)前TACE在原發(fā)性HCC治療中的價值；(5)文章同時報告了治療組和對照組術(shù)后生存率和(或)無瘤生存率中的至少一項指標。

文獻排除標準：(1)實驗、綜述、個案報道、理論性短文；(2)非前瞻性臨床對照研究；(3)文獻未報告生存率和(或)復發(fā)率，或僅報告了治療組的生存率和(或)復發(fā)率而未報告對照組相應指標；(4)非原發(fā)性HCC的報告；(5)由同一單位作者發(fā)表，研究時間和病例選擇上有重疊時，選擇資料較全面、發(fā)表期刊等級高者；(6)重復發(fā)表或病例有重疊的研究；(7)未手術(shù)治療的原發(fā)性HCC患者的治療報告。

1.3 數(shù)據(jù)信息的提取 采用標準化的數(shù)據(jù)信息表分別獨立地從相關(guān)文章中提取所需的信息并進行核對。信息表的基本內(nèi)容包括：文章的第一作者，發(fā)表時間，研究設(shè)計類型，研究地區(qū)，單或多中心，隨訪時間，文獻質(zhì)量評價，治療組和對照組的病例數(shù)，腫瘤平均大小，TACE平均治療次數(shù)，治療與手術(shù)平均間隔時間，相關(guān)并發(fā)癥及死亡率，1～5年無瘤生存率，1～5年總生存率。

1.4 文獻評價 非隨機對照研究質(zhì)量評價[1-2]：(1)分組方法：A 詳細描述，B 無具體描述，NR 未描述；(2)診斷納入標準：A 詳細描述，B 不詳細，NR 未報道；(3)基線水平：A 描述恰當、可比，B 描述恰當、不可比，NR 無描述；(4)失訪退出：A 報告失訪 <10%, B 報告失訪 10%～20%，NR 未報告；(5)混雜因素：A 適當鑒定及統(tǒng)計分析、測量指標真實可靠，B 鑒定不清楚，有適當統(tǒng)計，NR 未鑒定及統(tǒng)計分析。

隨機對照研究質(zhì)量評價[3-4](Jajad量表)：(1)分組方案：根據(jù)隨機數(shù)字表或計算機隨機產(chǎn)生的數(shù)字(2分)，無描述(1分)，半隨機或假隨機(0分)；(2)分組隱藏：密封信封或類似方法(2分)，未描述(1分)，隨機數(shù)字打開或可見(0分)；(3)盲法：嚴格使用(2分)，未使用安慰劑(1分)，無盲法(0分)；(4) 隨訪：描述全部失訪或退出人數(shù)及理由(1分)，未描述(0分)。意見不一致時通過討論或請第三者解決。

1.5 統(tǒng)計分析方法 本研究欲分析術(shù)前TACE對HCC行肝切除術(shù)治療預后的影響, 故采用的指標為術(shù)前實施化療后對HCC切除術(shù)患者1、3、5年無瘤生存率和(或)總生存率的改善, 即是否能提高無瘤生存率和(或)總生存率。研究指標為治療組與對照組1、3、5年無瘤生存率和(或)總生存率。采用Rev Man 4.2進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料用相對危險度(relative risk, RR), 以95%可信區(qū) 間( 95%CI) 表示。對各個研究的效應量采用χ2值作異質(zhì)性檢驗，如各研究間有統(tǒng)計學同質(zhì)性(P>0.1,I2<50%), 采用固定效應模型對各研究進行 Meta 分析；如各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P<0.1,I2>50%), 采用隨機效應模型進行分析。

2 結(jié)果

檢索相關(guān)醫(yī)學文獻庫共搜集了20篇臨床對照研究，查看全文，其中16篇非前瞻性臨床對照研究被排除，3 個RCT 和1個NRCT納入研究。術(shù)前化療栓塞藥物有氟尿嘧啶、絲裂霉素、阿霉素、順鉑、碘化油、明膠海綿顆粒等；方式為經(jīng)肝動脈插管化療栓塞。各研究中對術(shù)后復發(fā)的隨訪措施包括每 2～3 個月復查 AFP、B 超、CT, 必要時進一步作 MRI、肝動脈造影等檢查，復發(fā)情況包括肝內(nèi)復發(fā)和肝外轉(zhuǎn)移。肝切除術(shù)前化療文獻的特征見表1、2。

表1 肝切除術(shù)前化療文獻的特征及評價

表2 肝切除術(shù)前化療文獻的病例特征

注：RCT：隨機對照研究；NRCT：前瞻性非隨機對照研究；NR：未報道；NS：無顯著差別

圖1～8：HCC肝切除術(shù)前TACE與N-TACE對HCC生存率、術(shù)后并發(fā)癥及死亡影響Meta分析森林圖

圖1 HCC肝切除術(shù)前TACE與N-TACE 1年無瘤生存分析

圖2 HCC肝切除術(shù)前TACE與N-TACE 3年無瘤生存分析

圖3 HCC肝切除術(shù)前TACE與N-TACE 5年無瘤生存分析

圖4 HCC肝切除術(shù)前TACE與N-TACE 1年總生存分析

圖5 HCC肝切除術(shù)前TACE與N-TACE 3年總生存分析

圖6 HCC肝切除術(shù)前TACE與N-TACE 5年總生存分析

圖7 HCC肝切除術(shù)前TACE與N-TACE 術(shù)后死亡

圖8 HCC肝切除術(shù)前TACE與N-TACE 術(shù)后并發(fā)癥

本研究納入的HCC肝切除術(shù)前TACE的文獻中有3 篇RCT 和1 篇PNRCT 是評價術(shù)前TACE的(見表1、2)。研究來自不同國家和地區(qū)，具有一定代表性。4篇研究均報告了無瘤生存及總生存；2篇有手術(shù)及術(shù)后并發(fā)癥報道；3篇有手術(shù)及術(shù)后死亡報道；1篇有根據(jù)化療栓塞后標本病理檢查的壞死程度做無瘤生存分析的報告，結(jié)果見表3。研究的Meta 分析結(jié)果見圖1～8及表4。從圖1～8及表4可見, 術(shù)前TACE與N-TACE比較，1、3、5年無瘤生存率和1、2、3 年總生存率綜合效應差異無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)，2篇有手術(shù)及術(shù)后并發(fā)癥報道的文獻綜合分析后結(jié)果顯示兩組術(shù)后并發(fā)癥綜合效應量分析無統(tǒng)計差異(P值均>0.05)。3篇有手術(shù)及術(shù)后死亡報道的文獻，綜合分析后結(jié)果顯示兩組死亡綜合效應量分析無差異(P值均>0.05)。1篇有根據(jù)化療栓塞后標本病理檢查的壞死程度做無瘤生存分析的文獻，結(jié)果顯示腫瘤全部壞死組與N-TACE比較無瘤生存率無統(tǒng)計學差異(P值均>0.05)。

表3 HCC肝切除術(shù)前TACE反應(腫瘤完全壞死)與N-TACE 生存率

表4 肝癌切除術(shù)前TACE與N-TACE各指標Meta分析結(jié)果

注：RR：相對危險度；P1：異質(zhì)性檢驗P值；P2：總體效應量檢驗P值；壞死生存比較：術(shù)前TACE術(shù)后病理檢查腫瘤完全壞死病例與N-TACE比較；-：單個研究無異質(zhì)性檢驗。

3 討論

隨著肝切除技術(shù)的不斷提高, 肝癌的手術(shù)切除率也不斷提高, 然而術(shù)后復發(fā)是提高術(shù)后 5 年生存率的最大障礙。肝癌切除術(shù)后的5年復發(fā)率高于60%，小肝癌也在 40%以上[9]，因此如何預防和控制復發(fā)是肝癌治療的重要課題。 Llovet等[10]評價不可切除肝癌隨機對照試驗后認為 TACE 對延長不可切除肝癌患者的生存期有較大的意義，對于可切除或可姑息性切除的肝癌，術(shù)前 TACE 對患者生存預后的影響則有大的爭論。本研究納入分析的4篇文獻中，2篇研究術(shù)前判斷可切除大HCC癌的RCT[5,8]，2篇研究術(shù)前判斷可切除HCC的文獻[6-7]，綜合分析結(jié)論認為：術(shù)前TACE對HCC切除術(shù)后生存率、并發(fā)癥及相關(guān)死亡無明顯影響。Yamasaki等[6]根據(jù)壞死程度進行亞組比較顯示腫瘤全部壞死組與N-TACE組無瘤生存率及總生存率相似。Gerunda等[7]研究認為術(shù)前TACE可改善術(shù)后無瘤生存率，但由于術(shù)后早期肝衰的影響而不能改善總生存。

Chan等[11]比較8個各種新輔助治療和輔助治療與單一外科治療和安慰劑/支持治療的隨機對照試驗，其中7個報告沒有生存獲益。僅1個試驗報告了生存和無瘤生存的統(tǒng)計學差別。沒有任何輔助治療有效的證據(jù)證明新輔助治療和輔助治療改善可切除肝細胞性肝癌的復發(fā)率和生存率。Schwartz等[12]鑒定了13個有3年或更長復發(fā)率和生存率報道的研究，3個涉及全身輔助化療，4個主要涉及經(jīng)肝動脈化療或栓塞，6個使用其他治療模式(包括免疫治療、射頻等)；試驗中沒有明顯顯示治療對無瘤或總體生存率的益處，從而得出結(jié)論：即使沒有確定的比較輔助全身化療和不治療的試驗，也可以認為全身和經(jīng)肝動脈化療或栓塞并沒有顯示提高肝細胞性肝癌切除術(shù)后生存率；以上已發(fā)表的2篇有關(guān)綜述，得出的結(jié)論與本文結(jié)論相似。

通過文獻研究總結(jié)術(shù)前TACE治療的潛在價值為：(1)數(shù)字減影血管造影 (DSA)檢查提示大肝癌周圍存在小子灶，術(shù)前TACE可清楚判定子灶的位置與大小，術(shù)前診斷及治療播散或多中心微小癌灶，避免術(shù)中遺留子瘤；(2) 術(shù)前TACE 不促進腫瘤復發(fā)，使腫瘤全部壞死的術(shù)前TACE通過根治性手術(shù)可抑制術(shù)后復發(fā)；(3) 術(shù)前阻斷側(cè)支循環(huán)，防止手術(shù)引起播散；(4)可用于位于可切除邊緣肝癌來縮小體積，提高手術(shù)切除率, 可提高肝癌生存率，增加初次判斷不可切除肝癌的可切除性。

不支持術(shù)前TACE治療的依據(jù)：(1)無明顯提高生存率；(2)對肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶或門靜脈瘤栓效果差；(3)術(shù)前TACE不能使腫瘤細胞完全壞死，從而使癌細胞在術(shù)中易入血，降低生存率。

由于Meta 分析屬于觀察性研究, 雖有它科學、合理的一面，但也存在著不少局限與問題，存在混雜偏倚、文獻報道偏倚以及分析方法自身的一些缺點，在醫(yī)學實踐和科研中應該正確認識和合理應用 Meta分析[13]。Cochrane協(xié)作網(wǎng)一慣強調(diào)利用現(xiàn)有的最可靠證據(jù)指導臨床實踐，大力完善對非隨機對照試驗系統(tǒng)評價的方法。本文對現(xiàn)有最有力的證據(jù)進行嚴格評價，結(jié)果可作為臨床參考并指導進一步的臨床研究。

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