注射用氨芐西林鈉、酚磺乙胺的體外配伍穩(wěn)定性考察

于淑俊，梁 卉，湯新強(qiáng)

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 藥劑科，遼寧 大連 116011)

國(guó)內(nèi)外臨床上存在氨芐西林鈉、酚磺乙胺配伍使用，但大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院在使用過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)配伍后發(fā)生顏色等變化。為進(jìn)一步探討兩藥可否合用，做此實(shí)驗(yàn)。

1 材料和方法

1.1 儀 器

高效液相色譜儀：美國(guó)Beckman公司；125型輸液泵：美國(guó)Beckman公司；168型紫外檢測(cè)器：美國(guó)Beckman公司；YWG-C18色譜柱(150 mm×4.6 mm，10 μm)大連化學(xué)物理研究所；DelTA320 pH計(jì)：梅特勒-托利多上海有限公司。

1.2 試 藥

注射用氨芐西林鈉 0.5 g/支，石藥集團(tuán)生產(chǎn)，批號(hào)：0801102；注射用氨芐西林鈉0.5 g/支，山東瑞陽(yáng)制藥廠生產(chǎn)，批號(hào)：07092602；酚磺乙胺注射液每支0.5 g/2 mL，山東方明藥業(yè)生產(chǎn)，批號(hào)：0711122；酚磺乙胺注射液每支0.25 g/2 mL，泗水希爾康制藥廠生產(chǎn)，批號(hào)：0702111；0.9%氯化鈉注射液：100 mL/瓶，石家莊四藥生產(chǎn)，批號(hào)：080226165；甲醇(色譜純)：天津科密歐化學(xué)試劑開(kāi)發(fā)中心生產(chǎn)，批號(hào)：20080311；蒸餾水：自制(經(jīng)0.45 μm微孔濾膜濾過(guò))。

1.3 方 法

1.3.1 樣品溶液的配制：(1) 按臨床常用劑量，將注射用氨芐西林鈉2.0 g和酚磺乙胺注射液0.5 g分別加入到0.9%氯化鈉注射液100 mL中，混勻，配成的單一樣品溶液，見(jiàn)表1。(2) 按臨床常用劑量，取注射用氨芐西林鈉2.0 g和酚磺乙胺注射液0.5 g加入到0.9%氯化鈉注射液100 mL中，混勻，配成兩藥混合的配伍樣品溶液，見(jiàn)表2。

表1 氨芐西林鈉和酚磺乙胺的單一樣品溶液Tab 1 Single samples

表2 氨芐西林鈉和酚磺乙胺的配伍樣品溶液Tab 2 Combined samples

1.3.2 樣品溶液pH值的測(cè)定及外觀變化的考察：分別取“1.3.1”項(xiàng)中共8種樣品溶液，于0、0.5、1、1.5、2、2.5、3和4 h測(cè)定其pH值，同時(shí)觀察記錄溶液的外觀(顏色、澄明度)變化。

1.3.3 HPLC法考察配伍后樣品液中氨芐西林鈉和酚磺乙胺的含量變化：(1) 專(zhuān)屬性試驗(yàn)以甲醇∶水(30∶70)為流動(dòng)相，流速為1.0 mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)240 nm，柱溫為室溫。分別取單一樣品液1和3，配伍樣品5，進(jìn)樣量5 μL，記錄色譜圖。(2) 精密度的考察：分別取單一樣品液1～4，連續(xù)進(jìn)樣5次，進(jìn)樣量5 μL，記錄峰面積，計(jì)算變異系數(shù)。(3) 氨芐西林鈉和酚磺乙胺樣品溶液的穩(wěn)定性考察：分別取單一樣品液1～4，于0、0.5、1、1.5、2、2.5、 3和 4 h進(jìn)樣，進(jìn)樣量5 μL，記錄峰面積，計(jì)算變異系數(shù)。(4) 配伍后樣品溶液中氨芐西林鈉，酚磺乙胺含量變化的考察：分別取配伍樣品溶液5～8，于0、0.5、1、1.5、2、2.5、3和4 h進(jìn)樣，進(jìn)樣量5 μL，記錄氨芐西林鈉、酚磺乙胺的峰面積，見(jiàn)圖1。

2 結(jié) 果

2.1 樣品溶液pH值測(cè)定及外觀觀察的結(jié)果

兩廠家氨芐西林鈉樣品液的pH值分別為8.55±0.045和8.59±0.06，兩廠家酚磺乙胺樣品液的pH值分別為5.39±0.04和6.08±0.10，4個(gè)單一樣品液的pH值在4 h內(nèi)無(wú)明顯變化；其顏色在0 h均為無(wú)色，樣品1、3和4在4 h內(nèi)無(wú)明顯變化，但樣品2于3 h時(shí)呈淡黃色，至4 h未見(jiàn)加深。

兩廠家藥品交叉配伍后的4個(gè)配伍樣品溶液的pH值均低于單一的氨芐西林鈉樣品液，高于單一的酚磺乙胺樣品液，但在4 h內(nèi)無(wú)顯著變化；其顏色在0 h均為無(wú)色，分別于4 h內(nèi)的不同時(shí)間發(fā)生明顯變化，結(jié)果見(jiàn)表3和4。

2.2 HPLC法考察配伍后樣品溶液中氨芐西林鈉和酚磺乙胺含量變化的結(jié)果

2.2.1 專(zhuān)屬性試驗(yàn)結(jié)果: 在此條件下，酚磺乙胺和氨芐西林鈉保留時(shí)間分別為2.80 min和5.19 min，兩峰分離良好，無(wú)干擾。色譜圖如圖1。

2.2.2 精密度考察結(jié)果：樣品液1～4的氨芐西林鈉和酚磺乙胺精密度測(cè)定的RSD分別為0.49%、1.98%、1.28%和1.66%，數(shù)據(jù)見(jiàn)表5。

2.2.3 單一樣品溶液穩(wěn)定性的考察結(jié)果：樣品液1和2的氨芐西林鈉含量及樣品液3和4的酚磺乙胺含量在4 h內(nèi)無(wú)明顯變化，但樣品液2的色譜圖峰形顯示該樣品液于1.5 h始氨芐西林鈉的峰面積明顯降低，數(shù)據(jù)見(jiàn)表6。

2.2.4 配伍后溶液中氨芐西林鈉和酚磺乙胺含量變化的考察:兩廠家四種交叉配伍溶液的酚磺乙胺峰面積均隨時(shí)間延長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)；而各樣品液的氨芐西林鈉峰面積亦隨時(shí)間略減小，其中樣品5峰形變化相對(duì)較小，0～4 h各時(shí)間點(diǎn)峰面積RSD為3.28%，樣品6、7、8峰形有較大變化(出現(xiàn)氨芐西林的衍生物峰)，峰面積變化亦較大，數(shù)據(jù)見(jiàn)表7。

表3 樣品溶液的pH值測(cè)定結(jié)果Tab 3 pH of all samples

表4 配伍前、后樣品溶液的外觀變化Tab 4 Visible changes between before and after combination

“-”表示無(wú)顏色改變、無(wú)沉淀和無(wú)氣泡產(chǎn)生

圖1 專(zhuān)屬性試驗(yàn)色譜圖Fig 1 Chromatogram of Specialization

表5 氨芐西林鈉和酚磺乙胺的精密度結(jié)果Tab 5 Precision of Ampicillin Sodium and Etamsylate

表6 氨芐西林鈉、酚磺乙胺的穩(wěn)定性結(jié)果Tab 6 Peak area of single samples

3 討 論

在臨床發(fā)生氨芐西林鈉與酚磺乙胺的配伍變化后，作者查閱了目前臨床最權(quán)威的注射劑配伍參考文獻(xiàn)[1]，發(fā)現(xiàn)記載為二者能夠配伍；后查閱藥學(xué)期刊文獻(xiàn)[2]，報(bào)道不能配伍，有顏色發(fā)生變化，但其只測(cè)定了pH值、外觀及紫外吸收值的變化。本實(shí)驗(yàn)采用了HPLC法測(cè)定兩藥的含量變化，并觀測(cè)峰形的變化。

檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇：文獻(xiàn)對(duì)氨芐西林的測(cè)定采用225 nm或254 nm[3]，酚磺乙胺采用223 nm[4]。本實(shí)驗(yàn)分別對(duì)樣品液于220 nm～400 nm處進(jìn)行掃描，發(fā)現(xiàn)254 nm為酚磺乙胺的吸收谷；同時(shí)為避免氯化鈉在200 nm附近的末端吸收，根據(jù)紫外掃描結(jié)果，作者選擇了240 nm作為檢測(cè)波長(zhǎng)。

流動(dòng)相的選擇：由于氨芐西林鈉為堿性，酚磺乙胺為酸性，HPLC法分別測(cè)定二者的色譜條件相差較大。經(jīng)過(guò)多次預(yù)試，反復(fù)優(yōu)化，最終選擇了C18柱，甲醇∶水(30∶70)為流動(dòng)相，實(shí)現(xiàn)了兩種成分的良好分離，且分析時(shí)間較短，該色譜條件尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

氨芐西林鈉與酚磺乙胺配伍后，酚磺乙胺結(jié)構(gòu)中酚羥基部分成鈉鹽，使酚羥基與芳環(huán)之間的共軛作用和助色作用增強(qiáng)，使其顏色變深[4]。

氨芐西林鈉本身就不太穩(wěn)定，容易發(fā)生聚合反應(yīng)，酚磺乙胺的加入，加速了它的聚合反應(yīng)，所以不能配伍使用[5]。

氨芐西林鈉的藥品說(shuō)明書(shū)記載其靜脈滴注時(shí)不宜與氨基糖苷類(lèi)、磷酸克林霉素、紅霉素、維生素C和氯丙嗪等藥配伍。目前，注射劑配伍穩(wěn)定性的文獻(xiàn)較多，但研究結(jié)果多并未有法定標(biāo)準(zhǔn)收錄。臨床用藥中應(yīng)盡量避免配伍使用，必要時(shí)應(yīng)參照藥品說(shuō)明書(shū)，避免盲目配伍帶來(lái)的治療危險(xiǎn)。

[1] 丁力，丁得素，丁宇，等.318種中西藥注射劑配伍變化快捷檢索及應(yīng)用手冊(cè)[M].天津：天津科學(xué)技術(shù)出版社，2006.8.

[2] 李海蘭，金蟄元，秦元滿(mǎn).氨芐西林鈉與酚磺乙胺在輸液中的配伍[J].延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)報(bào),1999，22(4)：285-286.

[3] 江霞，顏晗.反相HPLC法測(cè)定注射用氨芐西林鈉的含量[J].中國(guó)藥師,1999，2(5)：259-260.

[4] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，1995.788-789.

[5] 王懷良.臨床藥理學(xué)[M].北京：高等教育出版社,2004.166.