原發(fā)性肝癌自發(fā)破裂出血急診肝切除及綜合治療

穆振國， 王海水， 穆 童

emergency hepatectomy; intraperitoneal hyperthermic chemotherapy; TACE; limited fluid recuscitation

腫瘤自發(fā)性破裂出血是原發(fā)性肝癌患者常見的嚴重并發(fā)癥，也是主要的死亡原因之一。原發(fā)性肝癌自發(fā)破裂出血發(fā)病突然、急劇，且常伴有休克，如不積極救治，多數(shù)患者常迅速死亡。我院自1999年1月以來對21例原發(fā)性肝癌自發(fā)破裂出血患者實施急診肝切除及其他綜合治療，取得較好療效，現(xiàn)報道分析如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集1999年1月至2009年12月手術切除的原發(fā)性肝癌患者87例，所有患者均符合原發(fā)性肝癌診斷標準[1]。按有無腫瘤自發(fā)破裂分成兩組：(1)對照組(無自發(fā)破裂組)66例，男49例，女17例。年齡35～76歲，中位年齡51.0歲。肝功能child A級51例，B級15例。AFP陽性44例。單個癌灶54例，多個癌灶12例。瘤體直徑5～15 cm ，平均(5.65±2.25) cm。伴門靜脈分支癌栓9例，手術后行肝動脈化療栓塞(transcatherter arterial chemoembolization，TACE) 2～4次不等，平均(2.84±0.22)次。手術方式：左外葉切除4例，左半肝切除7例，肝中葉不規(guī)則切除3例，右肝不規(guī)則切除45例，右半肝切除4例，尾狀葉切除3例。肝門阻斷時間平均(19±2.6)min。29例術后2年內出現(xiàn)復發(fā)結節(jié)，其中19例行射頻消融和(或)無水乙醇注射，3例行復發(fā)結節(jié)再切除。(2)肝癌自發(fā)破裂綜合治療組21例，男16 例，女5例。年齡42～73歲，中位年齡55. 0歲。肝功能Child A級15例，B級6例。AFP陽性16例。癌灶平均(1.35±0.29)個，其中單個癌灶17例，多個癌灶4例。瘤體直徑5～16 cm，平均(7.01±2.46)cm。伴門靜脈分支癌栓4 例。腹腔出血量1 200～3 500 mL,平均2 100 mL。15例有不同程度失血性休克表現(xiàn)，發(fā)病至就診時間1～36 h，平均6 h。術后行TACE 2～4次不等，平均(2.60±0.37)次。手術方式：左半肝切除8例，右肝不規(guī)則切除12例，右半肝切除 1例。肝門阻斷時間平均(28±2.2)min。9例術后2年內出現(xiàn)復發(fā)結節(jié)，其中7例行射頻消融和(或)無水乙醇注射。

兩組患者入選條件：(1)一般情況較好；入院后休克很快控制；無明顯心、肺、腎等臟器器質性病變。(2)肝功能基本正常，無明顯黃疸、腹水及遠處轉移。(3)對照組腫瘤局部條件與肝癌自發(fā)破裂綜合治療組一致，即直徑5～16 cm，癌灶<3個；腫瘤切除完整，門靜脈主干和門靜脈左、右分支無癌栓；符合《原發(fā)性肝癌外科治療方法選擇(指南)》(中華外科學會肝臟外科研究組，2004年第一次修訂)腫瘤切除要求[2]。(4)兩組患者治療前均未接受任何化療及放療。(5)備有充分、齊全的血制品，設備和技術力量允許。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 開腹后游離肝臟，pringle法阻斷肝門，采用鉗夾法切肝；創(chuàng)面止血后腹腔灌注43℃蒸餾水2 000 mL+5-Fu 1 000 mg，并維持30 min；肝創(chuàng)面縫合對攏。術后1個月開始行TACE，seldinger技術經股動脈插管，腹腔動脈、肝固有動脈及腸系膜上動脈造影，明確腫瘤供血動脈后，給予化療藥物并血管栓塞。所用藥物：5-Fu1 000 mg，順鉑60～80 mg，表阿霉素40～60 mg，38%碘化油10～20 mg及明膠海綿碎塊混合乳化物。每間隔1個月重復1次，共2～3次。1年內每2～3個月復查彩超和(或)CT 1次，復發(fā)小結節(jié)行射頻消融和(或)無水乙醇注射。

1.2.2 肝癌自發(fā)破裂綜合治療組 腫瘤出血未控制前采用限制性液體復蘇技術[3]，平均動脈壓控制在9.2～10.0 kPa之間。開腹后迅速吸盡腹腔積血并采用頭高腳低位，先行肝臟缺血預處理2次(pringle法分別阻斷肝門5 min、10 min，開放5 min、10 min)，期間迅速切斷肝周韌帶，游離肝臟。腹腔灌注43℃蒸餾水2 000 mL+5-Fu 1 000 mg；肝臟游離后仍用pringle法阻斷肝門，鉗夾法快速切除病灶，徹底止血?；颊唧w位改為平臥，第二次灌注43℃蒸餾水2 000 mL+5-Fu 1 000 mg，并維持30 min；肝創(chuàng)面縫合對攏。右膈下放置雙套管引流，術后第7天經腹腔引流管腹腔灌注順鉑60～80 mg+5-Fu 1 000 mg +43℃生理鹽水2 000 mL；保留1 h后患者取頭低足高位，放出灌注液。術后1個月開始行TACE，插管方法、所用藥物、間隔時間、灌注次數(shù)等與對照組相同。手術后隨訪檢測方法以及對復發(fā)小結節(jié)的處理辦法與對照組相同。

2 結果

兩組手術均順利完成，無圍術期死亡。對照組：手術后3 d血清谷丙轉氨酶(ALT)58.6～875.8 IU/L,平均(390.12±189.57)IU/L；4例血清總膽紅素升高，分別為46 μmol/L、49 μmol/L、62 μmol/L、68 μmol/L；術后發(fā)生膽瘺2例，上消化道出血1例，肺部感染6例。肝癌自發(fā)破裂綜合治療組：手術后3 d血清ALT 60.2～803.3IU/L,平均(360.2±177.5)IU/L；1例血清總膽紅素升高到65 μmol/L；術后發(fā)生膽瘺1例，肺部感染2例。兩組患者術后并發(fā)癥均保守治愈。

87例患者均獲術后隨訪，兩組復發(fā)率用χ2檢驗比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，詳見表1。兩組生存率用χ2檢驗比較差異也無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，詳見表2。

表1 2組手術后腫瘤復發(fā)情況的比較

表2 2組術后生存率的比較

3 討論

手術切除是原發(fā)性肝癌患者獲得長期生存最重要的手段，但過去一直認為>5 cm的巨大肝癌是中晚期腫瘤，常放棄外科治療。尤其是大肝癌合并破裂出血者多被認定為腫瘤晚期而放棄手術切除。本組21例采用急診手術切除腫瘤配合其他綜合措施取得了與擇期手術同樣的臨床效果，其原因及經驗分析如下：

3.1 原發(fā)性肝癌破裂出血與孤立性大肝癌

原發(fā)性肝癌自發(fā)破裂出血時，腫瘤體積可大可小，但大多數(shù)腫瘤體積較大。本組21例腫瘤直徑均>5 cm，平均(7.01±2.46)cm，其中16例(76.2%)符合孤立性大肝癌的診斷標準。孤立性大肝癌的特點是腫瘤大多有包膜且呈膨脹性生長，癌細胞分化較結節(jié)性肝癌好，Survivin蛋白、整合素αv亞基、MMP-2的表達及MVD低于結節(jié)性肝癌，具有相對好的腫瘤生物學行為[4]。這也是本組病例治療結果相對較好的病理學基礎。近年來，隨著肝癌外科技術水平的提高以及觀念的更新，肝臟腫瘤切除的安全性及徹底性有了很大提高。呂新生等[5]報道肝切除治療肝癌破裂出血，其中1例長時間無瘤生存達25年9 個月。田力平等[6]報道急診肝局部根治性切除，術后配合TACE治療，效果等同于擇期肝癌根治性手術病例。本組21例急診肝切除患者，圍手術期無死亡。6、12、18、24個月生存率分別為95.2%、80.9%、71.4%、71.4%，2例無瘤生存已超過5年。手術后6、12、18、24個月腫瘤復發(fā)率分別為12.1%、25.8%、36.4%、43.9%，與對照組相比無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。由此可見，急診肝切除治療原發(fā)性肝癌自發(fā)破裂出血是安全的。

3.2 原發(fā)性肝癌自發(fā)破裂出血臨床特點與手術止血前限制性液體復蘇

腫瘤生長迅速，瘤體內供血不足而缺血缺氧或壞死；腫瘤位置表淺，包膜脆弱是原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血的主要原因。本組21例患者符合上述特點，術中見腫瘤局部突出肝臟表面，破裂口徑在3～20 mm之間，多數(shù)在10 mm以內；破裂口出血速度較外傷性肝破裂緩慢。一般來說，在液體復蘇保障下多數(shù)患者手術前有機會進行增強CT檢查以評估手術切除的可行性。與擇期手術不同的是原發(fā)性肝癌自發(fā)破裂出血患者手術前都有不同程度的血液動力學改變，所以，手術前重要的是需備有充足、齊全的血液制品，施行限制性液體復蘇技術，既適當?shù)鼗謴土私M織器官的血流灌注，又不至于過多地擾亂機體的代償機制和內環(huán)境。本組病例在手術止血之前控制平均動脈壓在9.2～10.0 kPa之間，濃縮紅細胞、血漿、晶體液的比例為1∶1∶1，所有輸注液體給予加溫處理以預防血液稀釋帶來的血凝塊脫落、凝血功能障礙及低體溫等。要盡量縮短手術前的準備時間，液體復蘇與手術同步進行。

3.3 肝缺血預處理

人類和動物界普遍存在缺血預處理效應[7]：在持續(xù)缺血損害之前給予短暫缺血和再灌注可以保護器官并耐受隨后長時間的缺血再灌注損傷。李紹強等[8]實驗結果提示持續(xù)缺血前間隙阻斷入肝血流是一種有效而簡便的保肝措施。季錫清等[9]研究發(fā)現(xiàn)，缺血預處理技術對合并肝硬化的肝癌患者有良好的護肝作用。

原發(fā)性肝癌自發(fā)破裂出血患者急診肝切除所需肝門阻斷時間較擇期肝切除者長，本組21例患者入肝血流阻斷時間平均為(28±2.2)min，與對照組(19±2.6)min相比有顯著差異。為了盡可能減少肝門阻斷時間延長所帶來的肝臟損害，我們采用了肝缺血預處理技術，即在pringle法阻斷肝門，完成切肝之前預阻斷肝門2次，分別是5 min、10 min，隨后開放5 min、10 min，期間迅速切斷肝周韌帶，游離肝臟。取得了良好的護肝效果，手術后3天血清ALT為60.2～803.3 IU/L，平均(360.2 ±177.5)IU/L，與對照組相比無顯著差異。

3.4 原發(fā)性肝癌自發(fā)破裂出血患者腹腔種植性轉移的預防

原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂出血急診肝切除與擇期肝切除的不同之處在于原發(fā)性肝癌自發(fā)破裂出血患者血流動力學不穩(wěn)定和腫瘤破潰后的腹腔廣泛種植性轉移。關于后者的預防，鄭起等[10]認為手術中給以溫熱化療可以有效地減少種植性轉移的發(fā)生。本組病例手術中利用體位的改變，2次給予溫熱化療，既不影響手術進程，又最大程度地殺滅脫落的腫瘤細胞，同時對休克患者低體溫的預防和治療起到關鍵性的作用。手術后7天再配以經引流管腹腔灌注化療，強化了預防效果。從本組治療結果來看, 21例中僅1例手術后3年出現(xiàn)腹腔種植性轉移。

總之，原發(fā)性肝癌破裂出血只要腫瘤局部條件符合《原發(fā)性肝癌外科治療方法選擇(指南)》要求，應首選急診肝切除。手術止血前實施限制性液體復蘇技術可以提高搶救成功率。術中給以溫熱化療，術后給以TACE能最大限度地減少腫瘤復發(fā)與種植性轉移。

[1] 中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會.原發(fā)性肝癌診斷標準[J].中華肝臟病雜志，2000,8(3):135.

[2] 中華外科學會肝臟外科學組.原發(fā)性肝癌外科治療方法的選擇[J].中華普通外科雜志，2005,20(4):262-264.

[3] 陸遠強,蔡秀軍.限制性液體復蘇的研究進展[J].中國急救醫(yī)學，2002,22(3)：181-183.

[4] 楊連粵,劉合利,黃耿文，等. 孤立性大肝癌分子病理特征的初步研究[J].中華實驗外科雜志，2004,21(1):94-96.

[5] 呂新生, 何躍明, 劉志蘇, 等. 肝切除治療原發(fā)性肝癌自發(fā)性破裂[J].中華肝膽外科雜志,2004,10(10):668-669.

[6] 田力平, 錢海鑫.肝癌破裂出血急診手術的必要性及療效評價[J].中國急救醫(yī)學，2000,20(10):611.

[7] Yamamoto S，Yang G，Zablocki D，et al.Activation of Mstl causes dilated cardiomyopathy by stimulating apoptosis without compensatory ventricular myocyte hypertrophy[J].J Clin Invest,2003,111(10):1463-1474.

[8] 李紹強,梁力建,黃潔夫. 缺血預處理對肝硬化大鼠肝臟缺血再灌注中肝細胞凋亡的影響[J].中國病理生理雜志,2002,18(1) :55-58.

[9] 季錫清,李朝龍,楊進城，等.血流阻斷的缺血預處理技術在肝癌切除術中的應用[J].第一軍醫(yī)大學學報，2004，24(1):66-71.

[10] 鄭起,閻鈞.肝癌破裂出血急診治療策略[J].腫瘤,2003,23(5):414-416.