6，8-二氯辛酸乙酯的改進合成工藝

姜 靈 陳志衛(wèi)

（1.浙江工業(yè)大學藥學院教育部制藥工程重點實驗室，浙江 杭州 310014）

0 前言

α-硫辛酸（簡稱LA），化學名1，2-二硫戊環(huán)-3-戊酸，廣泛分布于動植物等生物組織中。它具有很強的抗氧化性能，被譽為"萬能抗氧劑"［1］。近年來，它在預防及治療與自由基有關(guān)的疾病，如：糖尿病及其并發(fā)癥、老年癡呆癥、衰老等方面發(fā)揮的重要作用受到研究學者的廣泛關(guān)注［2-4］。

已報道的硫辛酸的主要合成方法有己二酸及其衍生物法［5-6］和環(huán)己酮及其衍生物法［7-8］，其中環(huán)己酮及其衍生物法雖具有反應步驟少、操作簡單等優(yōu)點，但具有起始原料價格比較昂貴、反應總收率不高等缺點。目前國內(nèi)外工業(yè)上制備硫辛酸的主要方法是將6，8-二氯辛酸乙酯與硫化鈉反應環(huán)合，經(jīng)堿性水解、鹽酸酸化制得［6］。因此，6，8-二氯辛酸乙酯是硫辛酸制備的關(guān)鍵中間體。目前，6，8-二氯辛酸乙酯的合成方法是以己二酸單乙酯為起始原料，經(jīng)酰氯化，加成，還原，氯代等四步反應制備得到［6］。該方法的主要缺點是在酰氯化及氯代反應中需要消耗大量的氯化亞砜，工藝尾氣中產(chǎn)生大量的二氧化硫氣體難以吸收，造成嚴重的環(huán)境污染，環(huán)境治理成本很高，隨著環(huán)保法的嚴格實施，采用該法生產(chǎn)硫辛酸的企業(yè)面臨停產(chǎn)的命運。因此研究該關(guān)鍵中間體的環(huán)境友好合成技術(shù)具有十分重要的經(jīng)濟意義和社會意義。

雙（三氯甲基）碳酸酯（BTC），俗稱三光氣，外觀為白色結(jié)晶體，儲存、運輸、使用均十分方便，是一種理想的氯化亞砜替代品。雙（三氯甲基）碳酸酯參與的化學反應條件比較溫和，反應收率較高，因而在醫(yī)藥化工中間體的合成中有極為廣泛的應用［9-12］。本文在參考文獻［6］的基礎(chǔ)上采用己二酸單乙酯為起始原料，與BTC發(fā)生酰氯化反應得到6-氯-6-氧代己酸乙酯，然后在三氯化鋁催化下通乙烯發(fā)生加成反應制得8-氯-6-氧代辛酸乙酯，之后用硼氫化鉀將其還原得到8-氯-6-羥基辛酸乙酯，最后將其用雙（三氯甲基）碳酸酯（BTC）氯代制得6，8-二氯辛酸乙酯。該工藝具有生產(chǎn)安全，三廢少，操作簡單等優(yōu)點，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。具體反應式如Scheme 1所示：

Scheme 1 6，8-二氯辛酸乙酯合成路線

1 實驗部分

1.1 儀器及試劑

儀器為Varian NMR-400MHz型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS作內(nèi)標）、Frace DSQ FINNGAN質(zhì)譜儀、所用試劑均為市售化學純。

1.2 合成部分

1.2.1 6-氯-6-氧代己酸乙酯（2）的合成

在裝有溫度計、回流冷凝管和機械攪拌的250mL的三口燒瓶中，將己二酸單乙酯100g（575mmol）溶解于100mL甲苯，加入N，N-二甲基甲酰胺2.1g（28.8mmol），冰水浴，攪拌下滴加BTC的甲苯溶液（將BTC 68.31g（230mmol）溶解于100mL甲苯配制而成），滴完緩慢升溫至65～70℃，保溫反應4h，反應完畢后，先減壓回收甲苯，真空度為17mm汞柱蒸餾收集128～130℃的餾分得無色液體6-氯-6-氧代己酸乙酯103.8g，收率93.0％。1H-NMR（400MHz，CDCl3），δ：4.13（q，2H，J=3.6Hz，OCH2CH3），2.93（t，2H，J=6.8Hz，CH2），2.34（t，2H，J=7.2Hz，CH2），1.71～1.68（m，4H，2×CH2），1.26（t，3H，J=6.8Hz，OCH2CH3）.MSm/z（％）：193.5（M+），157（32）.

1.2.2 8-氯-6-氧代辛酸乙酯（3）的合成

在裝有溫度計和機械攪拌的250mL的三口燒瓶中加入三氯化鋁200g（1.5mol）和1，2二氯乙烷150mL，開啟機械攪拌，控制內(nèi)溫低于20℃緩慢滴加上述6-氯-6-氧代己酸乙酯，滴畢繼續(xù)保溫反應1h?？刂苾?nèi)溫在20℃左右緩慢通入乙烯氣體1h（流速大約為0.25L/min），隨后在劇烈攪拌下將反應液倒入200mL冰水混合物中，靜置分層，取下層有機層水洗兩次。先將有機層在常壓下蒸去溶劑，剩余液在真空度為5mm汞柱下減壓蒸餾，收集146～148℃的餾分得淺黃色液體8-氯-6-氧代己酸乙酯109.7g，收率93％。1H-NMR（400MHz，CDCl3），δ：4.16（q，2H，J=7Hz，OCH2CH3），3.22～3.08（m，2H，CH2Cl），2.44（dt，1H，J1=6.0Hz，J2=12.4Hz，CH2），2.36（t，2H，J=6.4Hz，CH2），1.92（dt，1H，J1=6.8Hz，J2=13.6Hz，CH2），1.73～1.63（m，4H，CH2），1.53～1.41（m，2H，CH2），1.26（t，3H，J=7Hz，OCH2CH3）.MSm/z（％）：220.5（M+，100），185（34）.

1.2.3 8-氯-6-羥基辛酸乙酯（4）的合成

在裝有溫度計和機械攪拌的250mL三口燒瓶中，將上述8-氯-6-氧代辛酸乙酯溶于150mL甲醇，控制內(nèi)溫低于20℃分兩次將硼氫化鉀32.4g（600mmol）加入上述溶液中。加畢20℃保溫攪拌反應2h。隨后用濃鹽酸調(diào)反應液pH值至5。反應液常壓下蒸餾回收溶劑，剩余液在真空度為5mm汞柱下高真空蒸餾收集155～157℃的餾分得淺黃色液體8-氯-6-羥基己酸乙酯101.8g，收率92％。1H-NMR（400MHz，CDCl3），δ：4.12（q，2H，J=7Hz，OCH2CH3），4.00～3.82（m，1H，CHOH），3.25～3.11（m，2H，CH2Cl），2.56（s，1H，CHOH），2.45（dt，1H，J1=6.0Hz，J2=12.4Hz，CH2），2.36（t，2H，J=6.4Hz，CH2），1.93（dt，1H，J1=6.8Hz，J2=13.6Hz，CH2），1.72～1.62（m，4H，CH2），1.55～1.43（m，2H，CH2），1.26（t，3H，J=7.0Hz，OCH2CH3）.MS m/z（％）：222.5（M+，100），205.4（64）.

1.2.4 6，8-二氯辛酸乙酯（5）的合成

在裝有溫度計、回流冷凝管和機械攪拌的250mL三口燒瓶中，將上述8-氯-6-羥基己酸乙酯101.8g（457.5mmol）溶解于80mL甲苯中，加入N，N-二甲基甲酰胺5g（68.6mmol），冰水浴，室溫下滴加BTC的甲苯溶液（將BTC 49.8g（168mmol）溶于100mL甲苯配制而成），滴完緩慢升溫至回流反應3h，反應完畢后先減壓下回收溶劑甲苯，剩余液在真空度為5mm汞柱下減壓蒸餾，收集145～148℃的餾分得淺黃色液體6，8-二氯辛酸乙酯102g，收率92.5％。1H-NMR（400MHz，CDCl3），δ：4.18（q，2H，J=7Hz，OCH2CH3），3.76～3.57（m，1H，CHCl），3.22～3.09（m，2H，CH2Cl），2.46（dt，1H，J1=6.0Hz，J2=12.4Hz，CH2），2.38（t，2H，J=6.4Hz，CH2），1.91（dt，1H，J1=6.8Hz，J2=13.6Hz，CH2），1.74～1.64（m，4H，CH2），1.57～1.43（m，2H，CH2），1.26（t，3H，J=7.0Hz，OCH2CH3）.MSm/z（％）：241（M+，100），198（35）.

2 結(jié)果與討論

本文報道了以己二酸單乙酯為起始原料，經(jīng)酰氯化，加成，還原，氯代等四步反應合成6，8-二氯辛酸乙酯的新工藝，反應總收率由文獻［6］的43.5％提高到73.6％。

第一步酰氯化反應中，作者重點考察了原料配比對反應收率的影響，當BTC和DMF用量太少時，反應不完全，隨著BTC和DMF用量的增加，反應進行趨于完全，當n（己二酸單乙酯）：n（BTC）：n（DMF）的比值在1：0.4：0.05，收率基本趨于穩(wěn)定，達到93％左右。

第三步還原反應中以國產(chǎn)的硼氫化鉀代替價格昂貴而且易潮解的進口硼氫化鈉，在不影響產(chǎn)品收率和質(zhì)量的前提下降低了產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。

第四步氯代反應中，作者重點考察了催化劑DMF和反應溫度對產(chǎn)品收率的影響。當DMF用量太少時，反應不完全，隨著DMF用量的增加，反應進行趨于完全，當反應物料的摩爾比n（己二酸單乙酯）：n（BTC）：n（DMF）的比值在1：0.367：0.15時，收率基本趨于穩(wěn)定，達到92.5％.在較佳的物料配比情況下，作者研究發(fā)現(xiàn)，溫度過低反應進行不完全，升高溫度有利于反應的進行，究其原因可能在回流條件下反應中間體8-氯-6-（氯羰基氧基）辛酸乙酯容易脫去CO2生產(chǎn)目標化合物6，8-二氯辛酸乙酯。

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