流光溢彩15年

跨入2010年，距我國第一個抗生素緩釋制劑——頭孢氨芐緩釋膠囊工業(yè)化生產(chǎn)已有15年，從1995年起，以侯惠民院士為代表的廣大科研工作者勇于攀登一座座學(xué)術(shù)高峰，奮勇拼搏，不僅填補了抗生素緩控釋領(lǐng)域的空白，更以無數(shù)璀璨的成果，為中國的醫(yī)藥事業(yè)增添光彩。

侯惠民院士20世紀(jì)60年代在上海醫(yī)藥工業(yè)研究院即開始從事藥學(xué)研究工作，當(dāng)時新中國的醫(yī)藥研究受各種條件的制約，與國外相比還處于起步階段。作為一名負(fù)責(zé)任的科研工作人員，侯惠民深知醫(yī)藥工業(yè)是保障人民健康水平的重大工程，他同醫(yī)工院的研究人員一起，努力為提高國內(nèi)醫(yī)藥工業(yè)科技水平夜以繼日地工作，在儀器簡陋的不利條件下，開發(fā)成功以膜劑為代表的新型制劑，向世界展示了中國藥學(xué)研究者的創(chuàng)新實力。

20世紀(jì)80年代，國際藥學(xué)研究進(jìn)入快速發(fā)展期，由于口服緩控釋制劑能夠減少用藥頻率，避免或減少了血藥濃度“峰谷”現(xiàn)象，更易被患者接受，并且能夠提高藥物療效及安全性，逐漸成為現(xiàn)代藥物制劑發(fā)展的方向，成為研究的熱點。侯惠民以前瞻的眼光在20世紀(jì)70年代末就開始對這一領(lǐng)域進(jìn)行了探索。他克服困難利用有限的資源組建了科研隊伍，籌建了儀器裝備、動物試驗齊全的研究室。國家也充分重視相關(guān)研究，在“七五”期間，第一次將制劑課題立為國家科技攻關(guān)項目，并由侯惠民領(lǐng)導(dǎo)研究該課題。年輕的侯惠民勇挑重?fù)?dān)，成功地以親水性凝膠為控釋材料制得緩釋制劑。這項研究具有工藝簡單、易于生產(chǎn)、藥物緩釋性能優(yōu)良、生物利用度高、重現(xiàn)性好等優(yōu)點，為我國控釋制劑生產(chǎn)開拓了一條簡易而有效的方法。

如此巨大的成功仍未使他滿足，開拓的領(lǐng)域越來越多，侯惠民越來越感覺到國內(nèi)醫(yī)藥研究發(fā)展的緊迫性，為了更好地同國際接軌，1984年完成“七五”研究課題后，侯惠民赴日本北海道大學(xué)藥學(xué)院進(jìn)修。

進(jìn)修期間，侯惠民進(jìn)一步掌握緩控釋劑型技術(shù)等新型醫(yī)藥工業(yè)技術(shù)，并以優(yōu)異的成績贏得了導(dǎo)師和同仁的贊賞。進(jìn)修即將結(jié)束時，日本幾大制藥巨頭積極接觸侯惠民，以優(yōu)厚的薪酬、齊備的實驗室條件為餌，試圖讓侯惠民留日工作，但都被侯惠民謝絕，他說：“我是新中國培養(yǎng)出來的一個科技人員，要有民族自豪感。中國人并不比外國人笨，現(xiàn)在我國的醫(yī)藥工業(yè)還很落后，正因為如此。我更要貢獻(xiàn)自己的力量，使中國醫(yī)藥工業(yè)早日達(dá)到世界先進(jìn)水平?！?/p>

在日本期間，侯惠民不僅重視理論知識的積累，日本藥學(xué)界的科研成果快速轉(zhuǎn)化能力也給他留下了深刻的印象。由于日本地狹人眾，與生俱來的憂患意識使他們不僅重視科研的進(jìn)步，而且具備將科研成果快速轉(zhuǎn)化并規(guī)模生產(chǎn)的能力，實驗室成果、中試、產(chǎn)業(yè)化整個系統(tǒng)快捷完善。1988年9月，鄧小平同志根據(jù)當(dāng)代科學(xué)技術(shù)發(fā)展的趨勢和現(xiàn)狀，提出了“科學(xué)技術(shù)是第一生產(chǎn)力”的著名論斷，這個論斷激勵了國內(nèi)廣大的科研工作者，激發(fā)了他們大力推動科技進(jìn)步和創(chuàng)新的激情，侯惠民也深受觸動，仔細(xì)回顧自己的研究、學(xué)習(xí)歷程后，他覺得不能僅僅滿足于科技創(chuàng)新，如何結(jié)合市場需要并使科研成果工業(yè)化也是醫(yī)藥工業(yè)研究的重點方向。

進(jìn)入20世紀(jì)90年代，隨著國民經(jīng)濟(jì)水平的不斷提高，醫(yī)療服務(wù)也隨之完善，中國藥企迎來了春天，各類新型藥物不斷推向市場。由于醫(yī)療科普的不夠完善，抗生素濫用問題逐漸浮出水面。由此帶來的不良反應(yīng)、耐藥性等不利因素也漸漸被廣大醫(yī)藥工作者所重視。此時，侯惠民將目光轉(zhuǎn)向了抗生素緩釋制劑。

在日本進(jìn)修期間，侯惠民同日本多位著名藥學(xué)專家進(jìn)行了交流，其中加藤博先生通過多年來對抗生素的研究，完善了抗生素分類理論，即抗生素均可以分為時間依賴性和濃度依賴性抗生素。

濃度依賴性抗生素即藥物濃度愈高，殺菌作用愈強。時間依賴性抗生素的特點是藥物濃度達(dá)到對細(xì)菌MIC的4～5倍時，殺菌速率達(dá)飽和狀態(tài)，藥物濃度繼續(xù)增高時，其殺菌活性及速率并無明顯改變，但殺菌活性與藥物濃度超過細(xì)菌MIC時間的長短有關(guān)。如B一內(nèi)酰胺類抗生素。包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、氨曲南等均屬此類。此類抗生素的Cmax相對不重要，而藥物濃度維持在MIC以上的時間對預(yù)測殺菌力更為重要。時間依賴型抗生素要求血清藥物濃度大于最低抑菌濃度(T>MIC)，其持續(xù)時間應(yīng)超過給藥間期的40％～50％。這類藥物用藥方案的目標(biāo)是盡可能增加藥物和細(xì)菌的接觸時間。當(dāng)接觸時間大于給藥間隔時間40％時。細(xì)菌學(xué)治愈率就會增高。

鑒于細(xì)菌耐藥性及抗生素濫用問題越來越受到重視，以及頭孢類藥物在世界范圍內(nèi)應(yīng)用越來越廣泛。口服頭孢緩釋制劑的研究成為世界藥學(xué)界的熱點，頭孢類藥物屬于時間依賴性抗生素，國際抗感染藥理協(xié)會(ISAP)也建議將口服頭孢藥物制成緩釋制劑以優(yōu)化藥物與致病菌接觸時間。

與此同時，侯惠民得知日本鹽野義制藥株式會社已經(jīng)著手進(jìn)行頭孢氨芐緩釋膠囊的開發(fā)研究。頭孢氨芐是美國禮來公司于1967年開發(fā)，1970年投放市場的口服頭孢類抗生素，屬第一代頭孢，又稱頭孢立新、頭孢Ⅳ、先鋒Ⅵ。該藥臨床上主要用于呼吸道感染和尿路感染。在國內(nèi)醫(yī)療體系中，頭孢氨芐應(yīng)用較多，門診患者應(yīng)用較多，是口服頭孢類的首選藥物，市場需求增長較快。結(jié)合國際抗生素緩釋制劑的研發(fā)熱潮，侯惠民意識到國內(nèi)抗生素緩釋制劑研究的迫切性和必要性，為了打造國產(chǎn)抗生素品牌，他領(lǐng)導(dǎo)科研小組，重點研發(fā)頭孢氨芐緩釋膠囊。

研發(fā)的歷程艱辛而漫長，頭孢氨芐的吸收峰值在小腸上端，因此需要控制頭孢氨芐的最佳吸收部位在小腸上端，其吸收窗的時間僅為2h，使藥物在通過小腸上端時(2h內(nèi))釋放完全是保證其有高生物利用度的關(guān)鍵，一般緩釋技術(shù)的制劑因在消化道中已越過了其吸收窗，繼續(xù)在小腸下段和大腸釋放，也不會被吸收，導(dǎo)致了生物利用度的下降。經(jīng)過千百次反復(fù)的選材、定型，侯惠民終于將緩釋膠囊控制在2h內(nèi)完全釋放，使藥物得到充分吸收。

此時新的問題又出現(xiàn)了，作為緩釋劑型，頭孢氨芐血藥濃度的峰值出現(xiàn)較晚，對于許多研究者來說，這也許只是微疵而已，但精益求精的侯惠民并不滿足，他明白，日本鹽野義也忽視了這個問題，如果自己能夠解決，不僅進(jìn)一步提高了藥物實效性，也可以在技術(shù)上領(lǐng)先日本，再次證明中國的制劑_T藝同樣能達(dá)到世界領(lǐng)先水平。經(jīng)過思索、仔細(xì)分析了頭孢氨芐作為時間依賴性抗生素的特點后，靈感的火花拜訪了勤懇的探索者，侯惠民首創(chuàng)性地提出了“復(fù)合緩釋顆?！备拍?，即緩釋膠囊中既有速釋顆粒，也有緩釋顆粒，服用藥物后，速釋顆粒可以使血藥濃度快速達(dá)到有效治療濃度，緩釋顆粒則使血藥濃度長時間維持在治療濃度水平，從而最大程度地發(fā)揮頭孢氨芐作為時間依賴性抗生素的抑菌效果。

明確了研究方向后，侯惠民開始試驗最佳的配比方案，在實驗研究中他為了親身感受第一手材料，曾抽取自己的血樣30多次，經(jīng)過不懈的努力，終于確定速釋顆粒30％、緩釋顆粒70％的比例最能發(fā)揮頭孢氨芐的治療效果。

1995年的春天，上海醫(yī)工院的制劑實驗室里，研究者們喜極而泣，奔走相告：中國第一個抗生素緩釋制劑——頭孢氨芐緩釋膠囊誕生了!

頭孢氨芐緩釋膠囊的出現(xiàn)，填補了國內(nèi)空白，并且復(fù)合顆粒緩釋膠囊劑型已經(jīng)屬于世界領(lǐng)先技術(shù)，但侯惠民仍不滿足，他說：“這才是萬里長征的第一步，只有將實驗室成果大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)，完成科學(xué)技術(shù)向生產(chǎn)力的轉(zhuǎn)化，并為市場所接受，才是一個科研工作者真正的成功!”

此時的侯惠民，已經(jīng)著作等身，滿載榮譽，他早已在1991被評為第二屆上海市科技精英，同年被評為全國醫(yī)藥系統(tǒng)先進(jìn)個人，并于1992年享受國務(wù)院特殊津貼。為了不辜負(fù)祖國對自己的厚愛和信任，侯惠民決心百尺竿頭更進(jìn)一步，盡快將研究成果工業(yè)化生產(chǎn)。機(jī)遇總是給予辛勤的耕耘者，由于我國藥物制劑的工程研究還非常薄弱，影響了新技術(shù)、新產(chǎn)品的普及與推廣，1995年11月在國家計委支持下，為了解決科研成果與生產(chǎn)的銜接問題、以整套成熟的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)線和技術(shù)拓展國內(nèi)外制藥企業(yè)，侯惠民接受任命，與從事醫(yī)藥工業(yè)研究的同事們一起以最快的速度，高質(zhì)量地建成了藥物制劑國家工程研究中心。

藥物制劑國家工程研究中心成立后，侯惠民親自領(lǐng)導(dǎo)頭孢氨芐緩釋膠囊工業(yè)化生產(chǎn)課題研究小組，在上海醫(yī)藥工業(yè)研究院下屬的實驗藥廠進(jìn)行了中試放大，研究小組在實驗藥廠扎下根來，隨時解決放大中出現(xiàn)的問題。最終研究小組完善了擠出滾圓、氣流包衣的先進(jìn)制劑技術(shù)，使藥物質(zhì)量進(jìn)一步提高。隨著1995年第一場雪花的飄落，中國第一個抗生素緩釋制劑——頭孢氨芐緩釋膠囊成功完成了工業(yè)化生產(chǎn)。

天道酬勤，不懈的努力、輝煌的成果得到了國家充分的肯定，1996年，由于在藥物制劑工程化研究以及控緩釋制劑技術(shù)領(lǐng)域作出了突出貢獻(xiàn)，侯惠民當(dāng)選為中國工程院院士，也是制劑學(xué)領(lǐng)域唯一的院士。

頭孢氨芐緩釋膠囊上市開始，就因為確切的療效、低廉的價格、穩(wěn)定的質(zhì)量而深受廣大醫(yī)務(wù)工作者和患者的好評，暢銷全國。為了滿足市場需要，進(jìn)一步完善科研、生產(chǎn)環(huán)節(jié)，1996年，上海醫(yī)藥工業(yè)研究院和藥物制劑國家工程研究中心共同出資，在原有實驗藥廠的基礎(chǔ)上增添設(shè)備、擴(kuò)建廠房、擴(kuò)大產(chǎn)能，成立上?，F(xiàn)代制藥有限公司，頭孢氨芐緩釋膠囊也成為現(xiàn)代制藥有限公司的品牌產(chǎn)品。

如同“現(xiàn)代制藥”這個名字體現(xiàn)了醫(yī)工院和研究中心“研發(fā)、生產(chǎn)現(xiàn)代藥物”的理念一樣，頭孢氨芐緩釋膠囊也有了自己的名字——申嘉。

“申”——是因為它誕生在上海這座美麗的城市。

“嘉”——《說文》稱“嘉”為美，《爾雅》稱“嘉”為善。

申嘉代表著上海作為國內(nèi)第一個抗生素緩釋制劑研發(fā)地的驕傲，代表著祝愿廣大患者吉祥美好的祝福。從現(xiàn)代制藥有限公司銷往全國各地的申嘉，使廣大感染患者恢復(fù)健康的生活。

1997年，申嘉獲國家醫(yī)藥局科技進(jìn)步二等獎；

1997年，申嘉獲上海高新技術(shù)成果轉(zhuǎn)化獎；

1998年，申嘉被評為國家重點新產(chǎn)品；

1998年至今，申嘉連續(xù)被評為上海醫(yī)藥行業(yè)名優(yōu)產(chǎn)品。

為申嘉的成功所鼓舞，藥物制劑國家工程研究中心再接再厲，2001年，由侯惠民院士再次親自領(lǐng)導(dǎo)科研小組成功研發(fā)頭孢克洛緩釋膠囊，并于2002年上市，商品名“申洛”，申洛的上市，打破了美國禮來公司的技術(shù)壟斷，為國內(nèi)患者再次提供了質(zhì)優(yōu)價廉的國產(chǎn)抗生素緩釋制劑。

進(jìn)入2010年，“申嘉”、“申洛”抗生素緩釋制劑，仍然代表著先進(jìn)的時間依賴性抗生素制劑理念，銷量日創(chuàng)新高?？股乜诜忈屗幬镏苿┯捎跍p少藥物用量、提高藥物作用效力、降低不良反應(yīng)，對于提高藥物療效、開展臨床藥學(xué)研究、推動醫(yī)藥科研和制藥工業(yè)的發(fā)展具有重要的意義。國家也制定指導(dǎo)方針，在抗生素研發(fā)方面，由于口服制劑是最安全方便的用藥方法，所以應(yīng)該從合理用藥、降低藥品毒副作用方面考慮，倡導(dǎo)企業(yè)大力打造口服抗生素品牌，加緊開發(fā)口服釋藥新劑型，在基本醫(yī)療目錄和醫(yī)保目錄藥品中，擴(kuò)大口服制劑的容量。抗生素緩釋制劑，作為一個新興制劑，正越來越多地為患者所接受。

申嘉15年來走過的歷程，是中國醫(yī)藥工業(yè)的一面鏡子，通過回顧，我們能更清晰地還原國內(nèi)抗生素緩釋制劑從無到有研發(fā)過程中所遇挫折與輝煌的本源，為抓住未來所蘊藏的良機(jī)增加可能性。

從第一個抗生素緩釋制劑至今，短短15年，抗生素緩釋制劑在中國的重要性越來越強，品種越來越豐富，已成為目前最具活力與潛力的制劑類型，我們期待著藥物制劑國家工程研究中心不斷創(chuàng)新，使中國抗生素緩釋制劑以嶄新的姿態(tài)屹立于世界東方。