抗菌新藥西他沙星水合物

西他沙星水合物(sitafloxacinhydrate／Gracevit，以下簡(jiǎn)稱為西他沙星)為新一代廣譜、口服氟喹諾酮類抗菌藥，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和厭氧菌具有更強(qiáng)的活性，在日本已獲準(zhǔn)治療各種呼吸道和泌尿道感染，預(yù)計(jì)將主要用于嚴(yán)重細(xì)菌感染，包括耐藥菌感染和復(fù)雜性感染。西他沙星于2008年在日本首次上市，有50mg片劑和10％細(xì)顆粒劑兩種劑型。

自諾氟沙星(norfloxacin)投放市場(chǎng)以來(lái)，喹諾酮類抗菌藥已得到廣泛應(yīng)用。現(xiàn)約有20個(gè)喹諾酮類抗菌藥，其中環(huán)丙沙星和左氧氟沙星是應(yīng)用最廣泛的喹諾酮類抗菌藥。但是，喹諾酮類抗菌藥會(huì)引起許多不同的副作用。由于副作用的關(guān)系，Warner-Lambert公司于1999年撤消了克林沙星(clinafloxacin)在美的新藥上市申請(qǐng)，美國(guó)FDA也對(duì)超威沙星(trovafloxacin)和吉米沙星(gemifloxacin)等的應(yīng)用給予嚴(yán)格的限制。此外，加替沙星(gatifloxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)和替馬沙星(temafloxacin)也因安全性原因退出了市場(chǎng)。

對(duì)西他沙星的研究始于1992年。西他沙星結(jié)構(gòu)獨(dú)特，其喹諾酮母核的c₇位接著一個(gè)新的氨基毗咯烷基，在N₁位為氟代環(huán)丙基，在c₈位還有氯取代基。西他沙星具有非常廣譜的抗菌活性，對(duì)許多多藥耐藥臨床分離菌株，包括對(duì)其它氟喹諾酮類抗菌藥如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星的耐藥菌株也有活性。

1 體外抗菌活性

對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌臨床分離株，西他沙星具有非常高的活性：對(duì)8796株臨床分離株(其中革蘭陰性菌5046株，革蘭陽(yáng)性菌3344株，厭氧菌406株)，西他沙星對(duì)革蘭陰性腸道細(xì)菌和非發(fā)酵菌均有效，對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌和厭氧菌的活性最高。

1，1革蘭陽(yáng)性致病菌

對(duì)耐甲氧西林葡萄球菌、肺炎球菌和對(duì)左氧氟沙星敏感性降低的其它鏈球菌，西他沙星具有相當(dāng)好的活性，對(duì)糞腸球菌也有很高的活性。此外，對(duì)糞腸球菌，西他沙星比其它喹諾酮類抗菌藥具有更持久的抗菌活性。對(duì)70株耐環(huán)丙沙星和46株對(duì)環(huán)丙沙星敏感的臨床分離株，西他沙星比莫西沙星及其它喹諾酮類抗菌藥的抗菌活性更高。對(duì)所有菌株，抑制濃度為1mg／L。

對(duì)14株對(duì)環(huán)丙沙星和利福平均耐藥的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，西他沙星顯示抗生素后效應(yīng)(暴露10×MIC1h后顯示6.61h)。這種抗生素后效應(yīng)大于超威沙星。對(duì)絕大多數(shù)臨床分離株，西他沙星具有迅速的殺菌作用。對(duì)66株耐左氧氟沙星的耐甲氧西林葡萄球菌臨床分離株，西他沙星的MIC為1～2mg／L。對(duì)金黃色葡萄球菌，西他沙星顯示抗生素后效應(yīng)的濃度為0.5mg／L，這是在體內(nèi)可以獲得的濃度。

對(duì)經(jīng)測(cè)定為區(qū)域多重突變的至少有一個(gè)氨基取代的耐喹諾酮類抗菌藥并對(duì)左氧氟沙星的敏感性降低(MIC為4～32mg／L)的18株肺炎鏈球菌，西他沙星仍有效，MIC為0.016～0.05mg／L。與其它喹諾酮類抗菌藥(包括環(huán)丙沙星、左氧氟沙星)相比，西他沙星具有更快的殺菌作用。

對(duì)幾乎所有肺炎鏈球菌臨床分離株，喹諾酮類抗菌藥均有活性，但西他沙星比莫西沙星、左氧氟沙星和環(huán)丙沙星更有效。

對(duì)79株米勒鏈球菌群臨床分離株，在試驗(yàn)的8個(gè)喹諾酮類抗菌藥中，西他沙星的抗菌活性最強(qiáng)，MIC₉₀為0.06mg／L，比環(huán)丙沙星低8倍，比左氧氟沙星低16倍。

對(duì)糞腸球菌，西他沙星有非常好的活性；對(duì)腸球菌，西他沙星的活性與超威沙星的活性相當(dāng)，與慶大霉素合用活性更強(qiáng)。此外，對(duì)79株糞腸球菌臨床分離株(大多數(shù)對(duì)環(huán)丙沙星耐藥)，西他沙星比其它喹諾酮類抗菌藥具有更持久的活性。最近報(bào)道，在5株耐萬(wàn)古霉素株中，西他沙星使2株發(fā)生了單步耐藥突變(single-stepresistancemutations)。

1，2革蘭陰性致病菌

對(duì)腸道細(xì)菌，包括對(duì)其它喹諾酮類抗菌藥敏感性降低的許多菌株以及非發(fā)酵綠膿桿菌和鮑曼不動(dòng)桿菌，西他沙星具有抗菌活性。對(duì)肺炎克雷伯氏菌臨床分離株和對(duì)喹諾酮類抗菌藥敏感性降低的突變陰溝腸桿菌，西他沙星的抗菌活性比環(huán)丙沙星、氧氟沙星強(qiáng)16～256倍。對(duì)質(zhì)粒介導(dǎo)的耐喹諾酮類抗菌藥的大腸桿菌株。西他沙星的活性比已獲準(zhǔn)上市的喹諾酮類抗菌藥對(duì)照藥更高。對(duì)大腸桿菌，西他沙星顯示抗生素后效應(yīng)的濃度為0.5mg／L，是在體內(nèi)可獲得的濃度。

1998年至2000年，對(duì)臺(tái)灣地區(qū)產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶的肺炎克雷伯氏菌臨床分離株進(jìn)行的調(diào)查顯示，有18％(39／221)對(duì)環(huán)丙沙星(MIC>4mg／L)耐藥，而西他沙星是活性最高的喹諾酮類抗菌藥，對(duì)69％(26／39)菌株的MIC<2mg／L。

西他沙星對(duì)綠膿桿菌有良好的抗菌活性，而綠膿桿菌是一種對(duì)抗假單胞菌藥物耐藥率不斷上升的醫(yī)院致病菌。16株對(duì)左氧氟沙星耐藥(MIC>32mg／L)的臨床分離株雖對(duì)其它喹諾酮類抗菌藥呈交叉耐藥性(MIC>32mg／L)，但西他沙星仍顯示具有一定活性(MIC=2～16mg／L)。

西他沙星對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌也有抗菌活性。鮑曼不動(dòng)桿菌是一種在免疫抑制患者感染中常見(jiàn)的多藥耐藥、故用既有抗生素治療越來(lái)越難奏效的致病菌。對(duì)不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌，與環(huán)丙沙星相比，某些喹諾酮類抗菌藥的活性稍有提高。

在體外，對(duì)環(huán)丙沙星敏感性降低的淋病奈瑟氏菌，雖然西他沙星的MICgo從<0.002mg／L增加到<0.002～0.16mg／L，但西他沙星仍具有持久的活性。對(duì)55株耐喹諾酮類抗菌藥的淋病奈瑟氏菌臨床分離株，西他沙星有類似的活性。

對(duì)非傷寒沙門氏菌株，西他沙星的活性很高，MIC為0.064mg／L；對(duì)環(huán)丙沙星敏感性降低或耐藥的非傷寒沙門氏菌株，西他沙星的MIC為0.125mg／L。對(duì)霍亂弧菌01臨床分離株，西他沙星比環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和氧氟沙星更有效。對(duì)氟喹諾酮類抗菌藥敏感和耐藥菌，西他沙星的MICgo為0.25mg／L，比氟喹諾酮類抗菌藥對(duì)照藥低4～16倍。對(duì)空腸彎曲桿菌(60％對(duì)環(huán)丙沙星耐藥)，西他沙星的活性很高。其中對(duì)環(huán)丙沙星敏感株，MIC為0.064mg／L，而環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的MIC為0.5mg／L；對(duì)耐環(huán)丙沙星株，西他沙星的MIC為1mg／L，而克林沙星的MIC>4mg／L。

1，3厭氧菌

在體外，西他沙星對(duì)厭氧菌的抗菌活性與亞胺培南和甲硝唑相當(dāng)。對(duì)脆弱擬桿菌群，西他沙星具有最高的體外活性(高于超威沙星和莫西沙星)。對(duì)厭氧菌，西他沙星具有迅速的殺菌作用。對(duì)19株對(duì)莫西沙星高度耐藥(MIC≥16mg／L)且對(duì)其它喹諾酮類抗菌藥(包括加替沙星和超威沙星)也耐藥的艱難梭狀芽胞桿菌，西他沙星的抑菌濃度為2mg／L(MIC=1～2mg／L)。

對(duì)從含有許多厭氧菌的咬傷傷口獲得的臨床分離株群，西他沙星也有抗菌活性，MIC<2mg／L。

1，4其它致病菌

對(duì)潰瘍分枝桿菌，西他沙星的活性比環(huán)丙沙星和左氧氟沙星更高，且與利福平合用具有協(xié)同作用。對(duì)麻瘋病相關(guān)麻瘋桿菌，西他沙星比氧氟沙星、左氧氟沙星和環(huán)丙沙星更有效，與利福布丁合用有協(xié)同作用(但與利福平合用沒(méi)有協(xié)同作用)。最近有報(bào)道，對(duì)麻瘋桿菌的DNA螺旋酶，西他沙星的活性在喹諾酮類抗菌藥中最強(qiáng)(IC=1mg／L，而環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的IC分別為3.5和7mg／L)。在結(jié)核分枝桿菌感染人巨噬細(xì)胞細(xì)胞培養(yǎng)體系中，西他沙星比左氧氟沙星更有效。早期研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)結(jié)核分枝桿菌，包括多藥耐藥和耐左氧氟沙星的菌株及鳥(niǎo)分支桿菌復(fù)合體(MAC)，西他沙星的MIC低于左氧氟沙星。

在體外，西他沙星對(duì)肺炎衣原體、沙眼衣原體和鸚鵡熱衣原體有效，MIC為0.063mg／L。對(duì)鸚鵡熱衣原體肺炎小鼠模型，西他沙星也有效。由于在體外的活性比左氧氟沙星更高，故推測(cè)西他沙星治療由支原體引起的非淋菌性尿道炎也有效。

對(duì)伯氏疏螺旋體(菜姆病的病因)，西他沙星(MIC=0.5mg／L)比環(huán)丙沙星(MIC=2mg／L)和左氧氟沙星(MIC=4mg／L)更有效。

2 臨床研究

2，1藥動(dòng)學(xué)

對(duì)36例日本健康男子口服給藥西他沙星后測(cè)定藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示，西他沙星的血藥峰濃度和藥時(shí)曲線下面積基本與劑量成正比，給藥后達(dá)峰時(shí)間約為1h，終末半衰期在4.5～5h，血漿蛋白結(jié)合率約為50％。西他沙星主要通過(guò)腎消除，表觀分布容積大于1L／kg，提示有良好的組織滲透性。西他沙星的吸收和吸收程度不受食物攝入的影響，多次給藥也沒(méi)有藥物蓄積現(xiàn)象。對(duì)男、女白種人口服給藥西他沙星500mg，血藥峰濃度為4.65mg／L；靜脈輸注400mg，達(dá)峰時(shí)間近1h，血藥峰濃度為5.53mg／L?？诜o藥和靜脈注射的平均終末消除半衰期分別為7.0和6.6h?？诜z囊的絕對(duì)生物利用度為89％。西他沙星幾乎全部(>99％)以原形經(jīng)尿排泄。性別差異很小，不需劑量調(diào)節(jié)。

由于服用西他沙星的受試者中有數(shù)例出現(xiàn)肝酶水平升高，故后又設(shè)計(jì)、進(jìn)行了用F磁共振譜測(cè)定6例健康受試者肝藥濃度的藥動(dòng)學(xué)研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給藥后2h估算肝藥濃度為15mg／L，是血藥濃度(3.54mg／L)的約4倍。肝和血漿中的藥物半衰期相近，分別為5.85和5.9h。所有受試者在24h時(shí)的肝藥濃度均下降到檢測(cè)限(2mg／L)以下，藥物在肝中無(wú)蓄積現(xiàn)象。

用C標(biāo)記的西他沙星進(jìn)行動(dòng)物研究，結(jié)果顯示口服后，該藥能被迅速吸收且廣泛分布，24h后清除。與血藥濃度相比，西他沙星在腎和肝中的濃度較高，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的濃度較低。

2，2臨床有效性

西他沙星對(duì)復(fù)雜性泌尿道感染的細(xì)菌學(xué)療效已見(jiàn)研究報(bào)道。該研究共包括302株臨床分離株，其中大腸桿菌株占28％，糞腸球菌株占24％。在大腸桿菌分離株中，31％對(duì)左氧氟沙星耐藥(MIC>2mg／L)。西他沙星對(duì)所有細(xì)菌的清除率為95％，其中對(duì)大腸桿菌和糞腸球菌的清除率分別為89％和99％。對(duì)耐左氧氟沙星株(MIC=8、16或32mg／L)，西他沙星的細(xì)菌清除率為74％。

Ⅱ期一項(xiàng)開(kāi)放性臨床試驗(yàn)研究了西他沙星治療19例由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)或耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)引起的嚴(yán)重感染患者的療效。對(duì)11例MRSA感染患者用糖肽類抗生素治療無(wú)效，用西他沙星治療，4例有效；對(duì)9例VRE感染患者，用西他沙星治療，5例達(dá)到臨床治愈。

Ⅱ期一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放性、多中心臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了西他沙星一日1次400mg和對(duì)照藥亞胺培南／西司他丁一日3次、每次500mg治療69例南非肺炎住院患者的療效。在可細(xì)菌學(xué)療效評(píng)估的患者中，西他沙星治療組在研究期末或后來(lái)的隨訪中有90％～95％的患者獲得滿意的細(xì)菌學(xué)療效，而對(duì)照組為100％。根據(jù)此小規(guī)模的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，可以認(rèn)為西他沙星與對(duì)照藥具有類似的安全性和有效性。

2，3不良反應(yīng)事件

西他沙星的光毒性有限，沒(méi)有司帕沙星嚴(yán)重。西他沙星在喹諾酮母核的8位上有一個(gè)氯取代，后者與其光毒性增加有一定的關(guān)聯(lián)。在隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、白種人志愿者試驗(yàn)中。使用單色儀技術(shù)測(cè)定紅斑水平，發(fā)現(xiàn)西他沙星一日2次、每次100mg用藥有輕微的超紫外光依賴性光毒性，該毒性在24h內(nèi)達(dá)到最大，停藥后24h內(nèi)逐漸消失。作為對(duì)照藥。使用左氧氟沙星或安慰劑后未檢測(cè)到光毒性。在該研究中，司帕沙星顯示有嚴(yán)重的光毒性，可致異常皮膚色素沉淀并持續(xù)長(zhǎng)達(dá)1年。此外，在17例東方志愿者中，西他沙星一日2次、每次50或200mg用藥未引起光毒性(與安慰劑相似)。

在日本進(jìn)行的10項(xiàng)臨床試驗(yàn)及在日本外進(jìn)行的藥學(xué)研究(合計(jì)包括1059例受試者)均顯示，西他沙星治療安全。在這些研究中，大多數(shù)(71％)受試者接受了西他沙星一日2次、每次50mg治療，其余受試者接受的是一日2次、每次100mg治療?？偟膩?lái)看，1／3的受試者經(jīng)歷了某種不良反應(yīng)事件，其中最常見(jiàn)的(發(fā)生率在1％以上)是胃腸功能紊亂(17.2％，主要為腹瀉)、實(shí)驗(yàn)室檢查值異常(16.2％，主要為肝酶水平升高)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(2.7％，主要為頭痛)和皮膚及皮下組織病變(1.5％)。

另有84例受試者接受西他沙星一日2次、每次400、600或800mg治療，給藥量遠(yuǎn)高于治療劑量，但未出現(xiàn)QT間期變化大于60Msee者。

總之，西他沙星的光毒性較低，尤其是對(duì)亞洲患者，同時(shí)也無(wú)OTc延長(zhǎng)作用。西他沙星引起低血糖癥、肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)也較低。

3 結(jié)語(yǔ)

西他沙星為新的廣譜氟喹諾酮類抗菌藥，對(duì)革蘭陽(yáng)性和陰性菌及厭氧菌均有活性，對(duì)耐左氧氟沙星、耐環(huán)丙沙星和耐莫西沙星菌株也有效。對(duì)亞洲患者的臨床試驗(yàn)表明，西他沙星具有廣譜抗菌性質(zhì)，抗菌譜類于克林沙星和超威沙星。但因西他沙星對(duì)白種人患者有引起光毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)，所以現(xiàn)僅在某些亞洲國(guó)家獲準(zhǔn)臨床應(yīng)用。