加強(qiáng)抗菌藥物的應(yīng)用管理

中國(guó)分類號(hào)：R453.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533(2010)03-0105-03

近年來，圍繞著合理用藥，衛(wèi)生部以抗菌藥物為重點(diǎn)連續(xù)出臺(tái)了一系列文件和管理措施。2004年8月，衛(wèi)生部、國(guó)家中醫(yī)藥管理局與總后衛(wèi)生部聯(lián)合頒布了《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》(以下簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》)，這一文件全面規(guī)范了抗菌藥物臨床應(yīng)用的原則和醫(yī)師臨床藥物治療的行為，這對(duì)發(fā)揮醫(yī)務(wù)人員的作用，建立抗菌藥物臨床用藥技術(shù)干預(yù)和行政干預(yù)體系，促進(jìn)合理用藥，保護(hù)患者權(quán)益起到了強(qiáng)有力的規(guī)范、引導(dǎo)作用。此后，不少省、市衛(wèi)生行政管理部門為貫徹落實(shí)《指導(dǎo)原則》，結(jié)合當(dāng)?shù)貙?shí)際又制定了“實(shí)施細(xì)則”。加上衛(wèi)生部建立和加強(qiáng)了全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)；通過“抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)中心”嚴(yán)格考核醫(yī)療機(jī)構(gòu)；組織專家編寫了“抗菌藥物臨床合理應(yīng)用”教材，對(duì)醫(yī)藥人員進(jìn)行系統(tǒng)的專業(yè)培訓(xùn)；將合理應(yīng)用抗菌藥列入醫(yī)療質(zhì)量常規(guī)管理的軌道，使不少地區(qū)和醫(yī)院使用抗菌藥物的費(fèi)用占藥物總費(fèi)用的比例下降，取得了可喜的成效。

然而，合理用藥并非一朝一夕可從根本上改觀，我們國(guó)家大、各地和各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的情況和條件差別明顯，在貫徹落實(shí)《指導(dǎo)原則》上不可避免地會(huì)存在一些難點(diǎn)。2008年衛(wèi)生部辦公廳針對(duì)這些問題下發(fā)了“48號(hào)通知”，要求各地加強(qiáng)管理。一年來，經(jīng)了解、調(diào)查情況和聽取建議與意見，根據(jù)2008年全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)和細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果，2009年3月又頒布了關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的“38號(hào)通知”，提出更為具體和切合實(shí)際的管理措施，以繼續(xù)推進(jìn)抗菌藥物的合理應(yīng)用。

為便于醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員學(xué)習(xí)、貫徹落實(shí)“38號(hào)通知”，本文提出以下認(rèn)識(shí)供參考。

1 以嚴(yán)格控制I類切口手術(shù)預(yù)防用藥為重點(diǎn)，進(jìn)一步加強(qiáng)圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用的管理

在《指導(dǎo)原則》中，對(duì)外科手術(shù)預(yù)防用藥已作了原則規(guī)定，即清潔手術(shù)“通常不需預(yù)防用抗菌藥物”，有4種適應(yīng)證可考慮預(yù)防用藥：1)手術(shù)范圍大、時(shí)間長(zhǎng)、污染機(jī)會(huì)增加；2)手術(shù)涉及重要臟器，一旦發(fā)生感染將造成嚴(yán)重后果者；3)異物植入手術(shù)；4)高齡或免疫缺陷者等高危人群。而對(duì)于清潔一污染手術(shù)和污染手術(shù)均“需預(yù)防用抗菌藥物”。同時(shí)，《指導(dǎo)原則》對(duì)預(yù)防用藥的選擇、給藥時(shí)間及方法都作了具體規(guī)定。

在貫徹落實(shí)中，最為突出的難點(diǎn)是清潔手術(shù)(I類切口)預(yù)防用藥較難規(guī)范到位。不少醫(yī)院沒有按上述4條適應(yīng)證嚴(yán)格掌握用藥指征，仍有90％以上的手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物，且使用的品種、用藥時(shí)間及方法存在諸多不當(dāng)。

為此“38號(hào)通知”強(qiáng)調(diào)“加強(qiáng)圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的管理，改變過度依賴抗菌藥物預(yù)防手術(shù)感染的狀況”。且規(guī)定對(duì)具有預(yù)防使用抗菌藥物指征的手術(shù)參照《常見手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物表》選用藥物。顯而易見，表中所列的以I類切口為主的手術(shù)其術(shù)后切口感染的致病菌主要為金葡菌，所以基本上選擇抗金葡菌作用較強(qiáng)的第一代頭孢菌素。其中涉及重要臟器的手術(shù)，如顱腦、周圍血管、胸外、心臟大血管、泌尿外科、婦科等手術(shù)及應(yīng)用人工植入物的骨科手術(shù)，其手術(shù)大、時(shí)間長(zhǎng)、致病菌中革蘭陰性桿菌比例增加，因此第二代頭孢菌素也列為選用藥；個(gè)別的手術(shù)(顱腦、胸外、骨科、婦科手術(shù))還包括頭孢曲松等第三代頭孢菌素。而屬清潔一污染手術(shù)和污染手術(shù)的結(jié)腸、直腸、肝膽系例手術(shù)，其術(shù)后感染的致病菌中革蘭陰性桿菌比例更高，因此第二代頭孢菌素和某些第三代頭孢菌素列為選用藥。此外，凡有厭氧菌參與感染可能的一些手術(shù)，主要有闌尾、結(jié)腸、直腸手術(shù)。涉及陰道的婦科手術(shù)及經(jīng)口咽部粘膜切口的大手術(shù)均加用甲硝唑。因環(huán)丙沙星對(duì)大部分泌尿外科手術(shù)感染的致病菌具良好作用，頭孢哌酮在肝膽系統(tǒng)和腸道中藥物濃度高，故分別列為相應(yīng)手術(shù)預(yù)防感染的選用藥。總之，這些藥物的選擇均有充分的科學(xué)依據(jù)。

“38號(hào)通知”又強(qiáng)調(diào)“重點(diǎn)加強(qiáng)I類切口手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物的管理和控制”，重申I類切口手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物的原則，而“確需使用時(shí)，要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、藥物選擇、用藥起始與持續(xù)時(shí)間”。某些臨床醫(yī)師至今對(duì)無預(yù)防用藥適應(yīng)證的1類切口手術(shù)仍隨意使用抗菌藥，這非但浪費(fèi)了藥物，增加了不良反應(yīng)，加快了細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生，而且手術(shù)后的感染率和耐藥菌所占比例會(huì)增高，這已有循證醫(yī)學(xué)的資料所證實(shí)。至于用藥起始時(shí)間規(guī)定在術(shù)前0.5～2h內(nèi)，其原因在于術(shù)后感染率可控制在0.6％的低比例。而在術(shù)前2～24h、術(shù)后3～24h或術(shù)中(手術(shù)開始0～3h)給藥的感染率分別為3.8％、3.3％和1.4％，均顯著高于術(shù)前0.5～2h內(nèi)給藥的比例。規(guī)定“總預(yù)防用藥一般不超過24h，個(gè)別情況可延長(zhǎng)至48h”是鑒于手術(shù)后的吸收熱通常表現(xiàn)發(fā)熱在72h內(nèi)，38.5℃以下。一旦發(fā)熱超過72h，體溫超過38.5℃，往往考慮已發(fā)生了術(shù)后感染，那時(shí)應(yīng)開始治療性使用抗菌藥物。

臨床上遇到的病情千變?nèi)f化，“38號(hào)通知”有全面的考慮。如患者對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗生素過敏，針對(duì)可能發(fā)生的葡萄球菌、鏈球菌感染可選用克林霉素；預(yù)防革蘭陰性桿菌感染可選用氨曲南，必要時(shí)可聯(lián)合用藥。對(duì)于耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)檢出率高的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，如進(jìn)行人T材料植入術(shù)時(shí)，可選用萬古霉素或去甲萬古霉素預(yù)防感染?！?8號(hào)通知”實(shí)事求是地注明“可以根據(jù)臨床實(shí)際需要，合理使用其他抗菌藥物”，這給臨床選用藥物留有相當(dāng)寬松的余地。

2 嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物的臨床應(yīng)用

氟喹諾酮類藥物作為化學(xué)合成抗菌藥，其抗菌譜廣，屬殺菌劑，組織分布好，對(duì)多種細(xì)菌和胞內(nèi)病原如支原體、衣原體、沙門菌屬、軍團(tuán)菌、弓形體、分枝桿菌屬等具良好抗菌作用，且價(jià)廉，使用方便，是臨床上具較高實(shí)用價(jià)值的廣譜抗菌藥?！吨笇?dǎo)原則》第三部分專列一節(jié)闡述，注明其適應(yīng)證包括泌尿、生殖系統(tǒng)感染，傷寒沙門菌感染，志賀菌屬腸道感染，腹腔、膽道及盆腔感染，甲氧西林敏感葡萄球菌感染及與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用于治療耐藥結(jié)核分枝桿菌、其他分枝桿菌感染的二線用藥等七項(xiàng)。然而，國(guó)內(nèi)臨床隨意使用氟喹諾酮類相當(dāng)普遍，農(nóng)用獸用也相當(dāng)廣泛，以至各地細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)的結(jié)果顯示，大腸桿菌對(duì)氟喹諾酮類的耐藥率已高達(dá)60％以上。為了保護(hù)這類抗菌藥物的治療價(jià)值，“38號(hào)通知”不得不規(guī)定“醫(yī)療機(jī)構(gòu)要進(jìn)一步加強(qiáng)氟喹諾酮類藥物應(yīng)用管理，嚴(yán)格掌握臨床應(yīng)用指征，控制臨床應(yīng)用品種數(shù)量”。并明確規(guī)定，作為經(jīng)驗(yàn)性治療“可用于腸道感染、社區(qū)獲得性呼吸道感染和社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染”。除了上述三類感染，“其他感染性疾病治療要在病情和條件許可的情況下，逐步實(shí)現(xiàn)參照致病菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果或本地區(qū)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果選用該藥物”；同時(shí)強(qiáng)調(diào)：“應(yīng)嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥”，即臨床上要有充分依據(jù)反映致病菌對(duì)氟喹諾酮類敏感時(shí)才可選用之。這些足以看出“38號(hào)通知”對(duì)氟喹諾酮類嚴(yán)格管理的程度，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)從中理解“矯枉過正”的含義。

在我國(guó)，氟喹諾酮類幾乎是一有新品種就生產(chǎn)或引進(jìn)一個(gè)，其實(shí)該類藥物均具明顯的交叉耐藥性。除了左氧氟沙星、莫西沙星等較新品種具一定獨(dú)特的藥理特點(diǎn)外，其余大多數(shù)所謂新品種并無重要突破，有的價(jià)格明顯偏高，有的存在明顯的不良反應(yīng)，因此，醫(yī)院應(yīng)按“38號(hào)通知”的要求，控制該類藥物應(yīng)用的品種和數(shù)量，并“對(duì)已有嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告的氟喹諾酮類藥物要慎重遴選，使用中密切關(guān)注安全性問題”。

3 嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物分級(jí)管理制度

抗菌藥物分組管理是全世界藥事管理總結(jié)出的成功經(jīng)驗(yàn)。過去，國(guó)內(nèi)醫(yī)院不分大小和級(jí)別，醫(yī)生也不分年資與專業(yè)技術(shù)職務(wù)的高低，隨意選用抗菌藥。而《指導(dǎo)原則》已原則要求“將抗菌藥物分為非限制使用、限制使用與特殊使用三類進(jìn)行分級(jí)管理”。有的省、市結(jié)合當(dāng)?shù)貙?shí)際在“實(shí)施細(xì)則”中對(duì)三類藥物的具體品種作了規(guī)定，可是在具體實(shí)施時(shí)卻遇到不少困難與阻力。這次“38號(hào)通知”根據(jù)抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)情況，將第四代頭孢菌素、碳青霉烯類、多肽與其他抗菌藥物及抗(深部)真菌藥四組明確列為“特殊使用”一類藥物來管理，并強(qiáng)調(diào)“醫(yī)療機(jī)構(gòu)可根據(jù)本機(jī)構(gòu)具體情況增加”特殊使用“類抗菌藥物品種”，而不是減少其中的品種。

為什么上述四組抗菌藥物被列為“特殊使用”一類藥，且規(guī)定由“藥事管理委員會(huì)認(rèn)定、具有抗感染臨床經(jīng)驗(yàn)的感染或相關(guān)專業(yè)專家會(huì)診同意，由具有高級(jí)々業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師開具處方后方可使用”呢?大致原因有：1)大部分品種對(duì)某些多重耐藥菌所致感染具良好作用，若廣泛使用可能導(dǎo)致細(xì)菌耐藥，必須由高級(jí)職稱的醫(yī)師把關(guān)，謹(jǐn)慎選用；2)品種較新，對(duì)其了解不夠，在擴(kuò)大臨床應(yīng)用中可能出現(xiàn)突出的不良反應(yīng)。如碳青霉烯類某些品種會(huì)出現(xiàn)抽搐、癲癇樣發(fā)作等嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，萬古霉素和去甲萬古霉素具明確的腎毒性；3)價(jià)格昂貴。

考慮到臨床搶救危重感染的需要，“38號(hào)通知”作了靈活的規(guī)定，“緊急情況下未經(jīng)會(huì)診同意或需越級(jí)使用時(shí)，處方量不得超過1日用量”，但要“做好相關(guān)病歷記錄”。

4 加強(qiáng)臨床微生物檢測(cè)與細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)工作，建立抗菌藥物臨床應(yīng)用預(yù)警機(jī)制

提高合理應(yīng)用抗菌藥物水準(zhǔn)的關(guān)鍵是盡量提高明確致病菌的比例或判斷最可能致病菌的比例。目前，國(guó)內(nèi)臨床上僅對(duì)10％～20％的感染患者作了病原檢查，可以推測(cè)大部分的感染其致病原不明，怎么能達(dá)到針對(duì)性選擇有效抗菌藥物的目標(biāo)?而盲目選藥對(duì)危重感染和難治性感染患者來說，極易喪失寶貴的搶救和治療時(shí)機(jī)。因此《指導(dǎo)原則》要求“三級(jí)醫(yī)院必須建立符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床微生物實(shí)驗(yàn)室”，“二級(jí)醫(yī)院應(yīng)創(chuàng)造和逐步完善條件，也應(yīng)建立臨床微生物實(shí)驗(yàn)室”，并對(duì)實(shí)驗(yàn)室工作要求作了具體規(guī)定?！氨M早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物”被明確列為“抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則”?！?8號(hào)通知”重申了《指導(dǎo)原則》中的這些規(guī)定，進(jìn)一步要求“三級(jí)醫(yī)院要建立正規(guī)的臨床微生物實(shí)驗(yàn)室，提高病原學(xué)診斷水平，定期分析報(bào)告本機(jī)構(gòu)細(xì)菌耐藥情況”，“要根據(jù)全國(guó)和本地區(qū)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果，結(jié)合本機(jī)構(gòu)實(shí)際情況，建立、完善抗菌藥物臨床應(yīng)用與細(xì)菌耐藥預(yù)警機(jī)制，并采取相應(yīng)的干預(yù)措施”。十分明確地規(guī)定根據(jù)細(xì)菌耐藥率的高低決定干預(yù)的強(qiáng)度，即主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過30％的抗菌藥物，應(yīng)及時(shí)將信息通報(bào)給醫(yī)務(wù)人員；耐藥率超過40％的抗菌藥物，應(yīng)慎重作經(jīng)驗(yàn)用藥；耐藥率超過50％的抗菌藥物應(yīng)參照藥敏試驗(yàn)結(jié)果才可選用；耐藥率超過70％的抗菌藥物，應(yīng)暫停應(yīng)用于相應(yīng)的感染。這些規(guī)定不僅便于醫(yī)院操作，而且將有力地引導(dǎo)醫(yī)院臨床微生物實(shí)驗(yàn)室充分發(fā)揮在合理應(yīng)用抗菌藥物中作用，促使臨床醫(yī)師重視細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)信息和病原診斷，使合理用藥建立在扎實(shí)的耐藥監(jiān)測(cè)和正確病原診斷的基礎(chǔ)上。