新型脂糖肽類(lèi)抗生素鹽酸特拉萬(wàn)素

2009年9月，Theravance和AsteUas藥品兩公司共同開(kāi)發(fā)的鹽酸特拉萬(wàn)素(telavancinhydrochloride／Vibativ)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療成人復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染。鹽酸特拉萬(wàn)素屬脂糖肽類(lèi)抗生素，為萬(wàn)古霉素(vancomyein)衍生物。本文簡(jiǎn)要介紹該新藥的開(kāi)發(fā)背景、研究數(shù)據(jù)、臨床地位和市場(chǎng)潛力。

1 客觀需求

近幾十年來(lái)，作為院內(nèi)獲得性感染的主要原因，金黃色葡萄球菌等具有潛在致死性的病原體對(duì)抗生素的耐藥現(xiàn)象漸趨常見(jiàn)。但目前臨床上僅有數(shù)種新抗生素即Pfizer公司的利奈唑烷(Iinezolid／Zyvox)、Cubist公司的達(dá)托霉素(daptomycin／Cubicin)和Wyeth制藥公司的替格環(huán)素(tigeeycline／Tygaeil)對(duì)此類(lèi)耐藥菌有活性。因此，臨床對(duì)新型抗生素仍存在著迫切需求。

2 開(kāi)發(fā)背景

萬(wàn)古霉素是一個(gè)通過(guò)東方擬無(wú)枝酸菌發(fā)酵生產(chǎn)的糖肽類(lèi)抗生素，20世紀(jì)50年代獲準(zhǔn)治療革蘭陽(yáng)性菌感染，但因安全性問(wèn)題且存在有效替代藥物，萬(wàn)古霉素多年來(lái)的實(shí)際應(yīng)用十分有限。隨著對(duì)多種抗生素耐藥的細(xì)菌株、特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的出現(xiàn)，因萬(wàn)古霉素對(duì)這些耐藥性菌株仍有活性，故臨床應(yīng)用逐漸廣泛。

然而，自20世紀(jì)80年代后期首次報(bào)道以來(lái)，對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的革蘭陽(yáng)性菌也已開(kāi)始漸趨常見(jiàn)，由此促使制藥公司開(kāi)發(fā)了萬(wàn)古霉素及相關(guān)抗生素的各種半合成衍生物，以期改善這些母體化合物的藥理學(xué)性質(zhì)。鹽酸特拉萬(wàn)素正是在此背景下開(kāi)發(fā)成功并獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)萬(wàn)古霉素衍生物。

3 藥物特性

鹽酸特拉萬(wàn)素為萬(wàn)古霉素的半合成衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)上以在萬(wàn)古胺糖上接有一個(gè)疏水性側(cè)鏈為特征。與萬(wàn)古霉素的作用機(jī)制相似，鹽酸特拉萬(wàn)素也是通過(guò)干擾肽聚糖的聚合和交鏈而產(chǎn)生抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成作用的。鹽酸特拉萬(wàn)素還能結(jié)合至細(xì)菌細(xì)胞膜上，由此破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的屏障功能。鹽酸特拉萬(wàn)素在體外對(duì)革蘭陽(yáng)性生物體、包括對(duì)其它抗生素耐藥的廣泛臨床分離株都具有迅速的濃度依賴(lài)性殺菌活性。

4 研究數(shù)據(jù)

鹽酸特拉萬(wàn)素治療成人復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染的有效性和安全性已在兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相似的隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)中得到嚴(yán)格評(píng)價(jià)。這兩項(xiàng)試驗(yàn)的受試者均為懷疑或已經(jīng)確認(rèn)MRSA是主要感染原因的復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染患者，它們都比較了鹽酸特拉萬(wàn)素每24小時(shí)靜脈內(nèi)給藥1次10ms／ks和萬(wàn)古霉素每12小時(shí)靜脈內(nèi)給藥1次1g治療7～14d的臨床作用。

兩項(xiàng)試驗(yàn)合計(jì)共有1794例患者接受了在研藥物的治療(稱(chēng)為所有治療人群，ATE人群)，其中完全依從研究方案的有1410例患者(稱(chēng)為可臨床評(píng)價(jià)人群，CE人群)；主要療效終點(diǎn)均為在研究期末隨訪就診時(shí)的ATE和CE人群的臨床治愈率。研究結(jié)果顯示，在第一項(xiàng)試驗(yàn)中，鹽酸特拉萬(wàn)素組的CE和ATE人群臨床治愈率分別為84.3％和72.5％，萬(wàn)古霉素組的相應(yīng)指標(biāo)值分別是82.8％和71.6％；在第二項(xiàng)試驗(yàn)中，鹽酸特拉萬(wàn)素組的CE和ATE人群臨床治愈率分別為83.9％和74.7％。萬(wàn)古霉素組的相應(yīng)指標(biāo)值分別是87.7％和74.0％。

在CE人群中，從579例患者的基線樣本中分離到MRSA。這些患者接受鹽酸特拉萬(wàn)素和萬(wàn)古霉素治療后的臨床治愈率分別為91％和86％。鹽酸特拉萬(wàn)素和萬(wàn)古霉素治療復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染、包括MRSA引起感染的療效相當(dāng)。

主要依據(jù)上述研究數(shù)據(jù)，鹽酸特拉萬(wàn)素已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療由下列革蘭陽(yáng)性微生物的敏感分離株引起的成人復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染：金黃色葡萄球菌(包括對(duì)甲氧西林敏感和耐藥分離株)、釀膿鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌群(包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌)或糞腸球菌(僅限于對(duì)萬(wàn)古霉素敏感分離株)。

5 臨床地位

在過(guò)去10年中，美國(guó)醫(yī)師已經(jīng)觀察到社區(qū)獲得性MRSA所致皮膚感染的流行。目前，無(wú)論在健康人還是住院患者中，大多數(shù)侵襲性皮膚感染都是由這些新MRSA株(通常為USA300克隆株)與院內(nèi)MRSA株引起的。對(duì)MRSA引起的皮膚及其它嚴(yán)重感染，臨床治療主要依賴(lài)萬(wàn)古霉素，但該藥存在多種缺陷，包括需要靜脈內(nèi)給藥、產(chǎn)生殺菌作用的時(shí)間較長(zhǎng)和會(huì)致細(xì)菌逐漸發(fā)展耐藥性等。過(guò)去10年中，美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于MRSA引起的復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染的治療藥物只有利奈唑烷、達(dá)托霉素和替格環(huán)素三個(gè)抗生素。因此，鹽酸特拉萬(wàn)素最近獲準(zhǔn)治療復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染、特別是MRSA引起的感染是具有積極的現(xiàn)實(shí)意義的。

鹽酸特拉萬(wàn)素具有一些新的重要特性：第一，鹽酸特拉萬(wàn)素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有迅速、濃度依賴(lài)性的殺菌活性；第二，鹽酸特拉萬(wàn)素的最高血清濃度較其對(duì)MRSA的最低抑制濃度高數(shù)個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)，這對(duì)少數(shù)發(fā)展為菌血癥的復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染患者(占2％～5％)非常重要；第三，鹽酸特拉萬(wàn)素具有雙重作用機(jī)制，細(xì)菌對(duì)其產(chǎn)生耐藥性的速度可能較慢，而臨床試驗(yàn)中確也沒(méi)有檢測(cè)到耐藥菌發(fā)展現(xiàn)象；第四，鹽酸特拉萬(wàn)素不會(huì)在肺泡腔中被螯合，從而提示該藥亦可能對(duì)感染性肺炎治療有效。

兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相似的大型臨床試驗(yàn)比較了鹽酸特拉萬(wàn)素和萬(wàn)古霉素治療復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染的作用，共同主要療效終點(diǎn)是鹽酸特拉萬(wàn)素在每一試驗(yàn)CE人群中的療效不劣于萬(wàn)古霉素及鹽酸特拉萬(wàn)素在兩項(xiàng)試驗(yàn)MRSA感染ATE總?cè)巳褐械寞熜?yōu)于萬(wàn)古霉素。試驗(yàn)結(jié)果顯示，研究達(dá)到了第一療效終點(diǎn)，但沒(méi)有達(dá)到第二療效終點(diǎn)。

醫(yī)師在使用鹽酸特拉萬(wàn)素治療時(shí)還必須考慮一些安全性相關(guān)問(wèn)題：1)鹽酸特拉萬(wàn)素似會(huì)導(dǎo)致一小部分患者發(fā)生可逆性的腎功能損害；2)依據(jù)一小樣本亞組分析。鹽酸特拉萬(wàn)素在嚴(yán)重腎功能不全患者中的療效有所降低；3)由于所有對(duì)復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染的臨床試驗(yàn)都排除了疾病非常嚴(yán)重的(如伴壞死性筋膜炎)患者，故鹽酸特拉萬(wàn)素治療可能危及生命感染的療效尚不清楚；4)因可能存在胎兒致畸性，所以鹽酸特拉萬(wàn)素用于育齡婦女前應(yīng)先進(jìn)行妊娠試驗(yàn)；5)鹽酸特拉萬(wàn)素僅被證實(shí)治療復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染的療效不劣于現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)藥物萬(wàn)古霉素，故其為醫(yī)師提供的是一種可以替代萬(wàn)古霉素的臨床選擇而非一線用藥。當(dāng)然，由于金黃色葡萄球菌、特別是MRSA引起感染的日趨常見(jiàn)及其侵襲性和潛在致死性，加之現(xiàn)有MRSA感染治療藥物數(shù)又偏少，鹽酸特拉萬(wàn)素的獲準(zhǔn)上市仍具有重要的臨床價(jià)值。

6 市場(chǎng)潛力

2008年，全球治療MRSA感染的藥物市場(chǎng)價(jià)值超過(guò)24.3億美元(在美國(guó)的銷(xiāo)售額為15.6億美元)，在過(guò)去3年的增長(zhǎng)率高達(dá)68％。MRSA感染治療藥物市場(chǎng)上的主要抗生素是萬(wàn)古霉素、利奈唑烷、達(dá)托霉素和替格環(huán)素，其中銷(xiāo)售額最高的為利奈唑烷(10.5億美元)，萬(wàn)古霉素次之(8.38億美元)。

鹽酸特拉萬(wàn)素屬脂糖肽類(lèi)抗生素，最近已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療復(fù)雜性皮膚和皮膚組織感染、包括MRSA引起的感染。鹽酸特拉萬(wàn)素也已在Ⅲ期試驗(yàn)中顯示，其治療院內(nèi)獲得性肺炎的療效亦不劣于現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療藥物萬(wàn)古霉素，并于2009年1月就該新用途向美國(guó)FDA提出了補(bǔ)充新藥申請(qǐng)。有關(guān)分析家們預(yù)測(cè)，鹽酸特拉萬(wàn)素在2009年第4季度正式上市后的當(dāng)年銷(xiāo)售額為500萬(wàn)美元。若鹽酸特拉萬(wàn)素日后也獲準(zhǔn)治療院內(nèi)獲得性肺炎，則其至2013年的年銷(xiāo)售額可升至2億美元以上。