未來暢銷新制劑

中圖分類號(hào)：R97 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533(2010)03-0126-03

開發(fā)藥物新制劑不但可滿足患者治療和提高生活質(zhì)量的需要，而且還可獲得豐厚的經(jīng)濟(jì)收益。例如，強(qiáng)生公司開發(fā)出芬太尼透皮控釋貼片(商品名：Duragesic)，使原只能在醫(yī)院內(nèi)受控使用的藥品轉(zhuǎn)而可讓患者方便地?cái)y帶出醫(yī)院使用，2004年的全球年銷售額達(dá)21億美元。

1 口服控釋制劑

惠氏制藥公司的琥珀酸去甲文拉法辛(desvenlafaxinesuccinate)口服控釋片(商品名：Pristiq)，用于治療成人嚴(yán)重抑郁癥(MDD)。

Pristiq為一日1次用藥，屬5－羥色胺－去甲腎上腺素再攝取抑制劑(sNRI)。Pristiq不通過CYP2D6代謝，此有益于Pristiq與通過該途徑代謝的其它藥物聯(lián)合用藥。據(jù)預(yù)測(cè)，Pristiq至2010年的年銷售額可達(dá)12億-15億美元。

2007年7月，美國(guó)FDA還曾向惠氏制藥公司發(fā)出了Pristiq治療婦女絕經(jīng)引起的中度至嚴(yán)重血管舒縮癥狀(如潮紅和夜間盜汗等)的可批準(zhǔn)函，但要求該公司補(bǔ)充進(jìn)行有關(guān)臨床研究，以提供Pristiq用于此適應(yīng)證可能引起的嚴(yán)重心血管不良反應(yīng)和對(duì)肝臟影響的數(shù)據(jù)。若Pristiq獲得這一新適應(yīng)證，其銷售額將進(jìn)一步提高。

2 口服復(fù)方控釋片

默沙東公司的復(fù)方煙酸／拉羅皮蘭(laropiprant)控釋片(商品名：Tredaptive1s／20mg)已在歐盟地區(qū)獲準(zhǔn)上市，用于調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝障礙血癥和原發(fā)性高膽固醇血癥患者的低密度膽固醇(LDL-C)、高密度膽固醇(HDL-C)和甘油三酯。Tredaptive為雙層片：上層為含拉羅皮蘭的速釋層，下層為煙酸控釋層。

據(jù)預(yù)測(cè)，拉羅皮蘭的年銷售峰值可達(dá)20億美元。

Tredaptive含有煙酸和抑制潮紅的藥拉羅皮蘭。在對(duì)4700多例患者進(jìn)行的臨床研究中，Tredaptive降低LDL-C、升高HDL-C，還可減少甘油三酯的水平。高LDL-C、低HDL-C和甘油三酯水平升高是誘發(fā)心臟病發(fā)作的危險(xiǎn)因素。

Tredaptive已獲準(zhǔn)用于治療脂質(zhì)代謝障礙血癥，特別適用于混合型脂質(zhì)代謝障礙血癥和原發(fā)性高膽固醇血癥患者。當(dāng)單用他汀類藥物降膽固醇不能獲得充分療效時(shí)，可加用Tredaptive。對(duì)不宜使用或不能耐受他汀類藥物的患者，可單用Tredaptive治療。

研究顯示，一日1次Tredaptive1g／20mg治療4wk、然后Tredaptive2g／40mg維持治療8～20wk能較安慰劑顯著降低LDL-C濃度(－18％)、升高HDL-C濃度(20％)和降低甘油三酯濃度(－26％)；Tredaptive2g／40mg與辛伐他汀(20或40mg)聯(lián)合用藥治療12wk能更大程度地降低LDL-C濃度(-48％)、升高HDL-C濃度(28％)和降低甘油三酯濃度(－33％)。潮紅較煙酸控釋制劑顯著減少。

3 長(zhǎng)效注射劑

3，1棕櫚酸帕利培酮(palipefidonepalmitate)長(zhǎng)效注射劑

楊森公司的一月1次肌肉注射用長(zhǎng)效抗精神病藥(商品名：InvegaSustenna)，采用Elan藥物技術(shù)公司的“納米結(jié)晶(NanoCrystaly’專利技術(shù)制備，是美國(guó)FDA批準(zhǔn)采用該技術(shù)制備的首個(gè)長(zhǎng)效注射劑。InvegaSustenna以預(yù)填充注射器供應(yīng)，含棕櫚酸帕利培酮39、78、117、156或234ms／支，相當(dāng)于含帕利培酮25、50、75、100或150mg／支。

“納米結(jié)晶”技術(shù)可開發(fā)質(zhì)量穩(wěn)定、黏度低、載藥量大的小容量注射劑，將棕櫚酸帕利培酮制成易于使用的儲(chǔ)庫型控釋注射劑。后者只需采用小孔針頭和小容量注射器，給藥方便。InvegaSustenna可持續(xù)釋藥1個(gè)月，改善精神病患者的順應(yīng)性。InvegaSustenna維持控制精神分裂癥的療效已得到一項(xiàng)長(zhǎng)期、雙盲、安慰劑對(duì)照、固定劑量研究的肯定。

3，2依西那肽(exenafide)長(zhǎng)效注射劑

2005年4月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了Amylin公司和禮來公司的依西那肽注射劑(商品名：Byetta)，用于輔助治療不能用二甲雙胍和磺酰脲類藥物控制血糖的2型糖尿病患者。依西那肽為首個(gè)腸促胰島素模擬劑類2型糖尿病治療藥品，呈現(xiàn)許多與人腸促胰島素胰高血糖素樣肽－1(GLP-1)相似的作用。對(duì)調(diào)節(jié)血糖的胃、肝、胰和腦等器官產(chǎn)生多種作用。

Byetta為患者自行用藥的預(yù)填充筆形給藥器(每劑5或10μg)，以早餐和晚餐前各皮下注射1次方案用藥。為改變Byetta需頻繁注射的缺陷，Amylin公司與禮來公司又聯(lián)合開發(fā)了依西那肽的一周1次用長(zhǎng)效注射劑(商品名：ByettaLAR)。2009年3月底，Amylin公司宣布，臨床對(duì)照研究顯示。ByettaLAR不增加心血管發(fā)病的危險(xiǎn)。Amylin公司與禮來公司計(jì)劃2009年內(nèi)提交ByettaLAR的上市申請(qǐng)，但擔(dān)憂研究數(shù)據(jù)仍可能還不符合FDA的臨床研究要求。

4 聚乙二醇化藥物注射劑

藥物聚乙二醇化后可保護(hù)分子免受降解，延長(zhǎng)藥物在患者體內(nèi)的作用時(shí)間。此技術(shù)已應(yīng)用于多個(gè)治療領(lǐng)域的藥物，如已上市的聚乙二醇化α2b－干擾素粉針、甲氧基聚乙二醇化B一促紅細(xì)胞生成素注射劑和聚乙二醇化塞妥珠單抗(certolizumabpeg01)注射液等。

4，1聚乙二醇化塞妥珠單抗注射液

UCB公司的聚乙二醇化抗腫瘤壞死因子制劑(商品名：Cimzia)，用于一月1次治療中度至嚴(yán)重局限性回腸炎。Cimzia是全球首個(gè)和迄今唯一獲準(zhǔn)上市的聚乙二醇化抗α一腫瘤壞死因子制劑。

Cimzia獲準(zhǔn)上市是基于對(duì)1500多例局限性回腸炎患者進(jìn)行的臨床研究的安全性和有效性數(shù)據(jù)。一項(xiàng)關(guān)鍵研究顯示，Cimzia治療中度至嚴(yán)重局限性回腸炎療效長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的患者例數(shù)較安慰劑顯著更多。研究還表明，患者使用首劑Cimzia治療后的病情即減輕，大多數(shù)患者不需要增加劑量就可持續(xù)緩解病情。USB公司也在開發(fā)Cimzia治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它自身免疫疾病。

4，2聚乙二醇化β1a一干擾素注射劑

β干擾素已成功用于復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化病十余年了。目前，BiogenIdec公司正在研究聚乙二醇化β干擾素制劑治療多發(fā)性硬化病，以期通過減少注射次數(shù)向患者提供更方便的治療方法。

美國(guó)FDA已批準(zhǔn)BiogenIdec公司的聚乙二醇化β干擾素治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化病的臨床研究設(shè)計(jì)。該公司目前正計(jì)劃在全球登記1200例復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化病患者來進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，評(píng)價(jià)對(duì)這些患者兩周1次或一月1次注射聚乙二醇化β干擾素治療1年的有效性和安全性。研究還將監(jiān)測(cè)聚乙二醇化β干擾素治療是否可延緩復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化病的加重及減少多發(fā)性硬化病患者通常會(huì)出現(xiàn)的T₂過強(qiáng)腦損傷。

5 透皮控釋貼片

ProStrakan集團(tuán)公司的格拉司瓊(granisetron)透皮控釋貼片(商品名：Sancuso)，用藥后可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)5d預(yù)防化療引起的惡心和嘔吐。劑量規(guī)格：格拉司瓊3.1mg／片。

Sancuso是世界上首個(gè)獲準(zhǔn)上市的5-HT₃受體拮抗劑透皮控釋貼片產(chǎn)品，為嚴(yán)重惡心和嘔吐的癌癥患者提供了一種不需注射、不需口服的新給藥途徑，上市后僅在美國(guó)的銷售額就可達(dá)13億美元。

Sancuso能穩(wěn)定地將格拉司瓊釋人血流達(dá)5d。臨床研究顯示，Sancuso預(yù)防正在進(jìn)行化療的患者惡心和嘔吐不良反應(yīng)的療效可與格拉司瓊口服制劑相媲美。Sancuso的優(yōu)點(diǎn)是使用簡(jiǎn)便的透皮貼片即可提供很好的預(yù)防作用，避免以往一日多次注射給藥及減少可能感染的危險(xiǎn)，或避免以往一日多次吞咽多?？诜腆w制劑(癌癥患者由于口腔黏膜炎而常難以服藥)的用藥不便。

6 粉末吸入劑

2009年3月，MannKind公司向美國(guó)FDA提交了胰島素粉末吸入劑(商品名：Afresa)及吸入裝置的上市申請(qǐng)，用于治療成人1型或2型糖尿病，以控制高血糖癥。Afresa系一具有超速效作用的胰島素制劑，是藥物一給藥裝置結(jié)合的產(chǎn)品，由預(yù)制定量的胰島素粉末劑和口腔釋藥吸人器組成。然而，Afresa有別于其它胰島素產(chǎn)品的特征并非是給藥途徑，而是藥物動(dòng)力學(xué)釋藥圖。肺部的巨大表面積為藥物進(jìn)入血液循環(huán)提供了獨(dú)特途徑。pH敏感性的Mresa粉末與肺部表面接觸后立即溶解，釋放出可快速進(jìn)入血液循環(huán)的胰島索。Afresa給藥后12～14min內(nèi)胰島素血藥濃度達(dá)到峰值，這與健康人進(jìn)餐時(shí)胰島素的釋放情況相似。

Mresa的上市申請(qǐng)是基于廣泛的臨床研究(包括44項(xiàng)已完成和5項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床研究)數(shù)據(jù)，參加研究的受試者多達(dá)5300例。其中，2450多例1型或2型糖尿病受試者在II／III期臨床對(duì)照研究中使用了Afresa治療。

對(duì)使用Afresa的1型和2型糖尿病患者(730例)或常規(guī)降血糖藥治療(824例)及無糖尿病者(145例)進(jìn)行2年的肺功能測(cè)試(PFT)，主要研究終點(diǎn)是2年時(shí)測(cè)定的前支氣管舒張(pre-bronchodilator，F(xiàn)EV1)較基礎(chǔ)值的變化(不低于50mL／年的界限)；第二終點(diǎn)是測(cè)定其它用力呼吸能力、總體肺功能等較基礎(chǔ)值的變化。結(jié)果顯示，所有研究組的PFT均下降，但Mresa組與注射胰島素組或降血糖藥組間的FEV1較基礎(chǔ)值平均變化值無顯著差異。

7 鼻用制劑

Accentia生物制藥公司的鼻用小劑量抗真菌藥兩性霉素B0.01％鼻用混懸液(商品名：SinuNase)，由MayoClinic公司轉(zhuǎn)讓，有可能成為首個(gè)獲準(zhǔn)治療慢性鼻竇炎的產(chǎn)品。

2005年5月，SinuNase被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為研究新藥(IND)，但其在關(guān)鍵的Ⅲ期臨床研究中未達(dá)到主要終點(diǎn)。Accentia生物制藥公司正在繼續(xù)分析研究數(shù)據(jù)，以決定未來SinuNase臨床開發(fā)的最佳化方案。

8 結(jié)語

研究人員采用控釋、“納米結(jié)晶”和藥物聚乙二醇化等技術(shù)不斷推出新產(chǎn)品，展望未來有可能成為暢銷制劑的劑型有口服控釋片、復(fù)方控釋片、長(zhǎng)效注射劑、聚乙二醇化制劑、透皮控釋貼片和粉末吸入劑等(見表1)。