靜脈注射免疫球蛋白的臨床循證應(yīng)用

免疫球蛋白的臨床應(yīng)用最早可追溯到100多年前。1890年，第一屆諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Behring及其同事觀察到免疫性血漿可以改善毒素介導(dǎo)的疾病癥狀，由此使免疫球蛋白開始用于臨床預(yù)防和治療感染性疾病。1952年，Bruton描述了無丙種球蛋白血癥(agammaglobulinemia)，對(duì)這類患者的替代治療成為免疫球蛋白的又一適應(yīng)證。不過，當(dāng)時(shí)采用的是肌肉內(nèi)注射方法，存在劑量非常小且注射部位出現(xiàn)疼痛、硬結(jié)和吸收緩慢等諸多缺點(diǎn)，而靜脈制劑由于純化的免疫球蛋白聚集后激活了補(bǔ)體系統(tǒng)，會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，故無法實(shí)際應(yīng)用。直至新的純化技術(shù)大大減少了免疫球蛋白中的聚合物和補(bǔ)體活性，才使免疫球蛋白的靜脈制劑(intravenous immunoglobulins，WIG)得以用于臨床，主要用途是用于無丙種球蛋白血癥和低丙種球蛋白血癥(hypogammaglobulinemia)免疫缺陷患者的替代治療。

1981年，Imbach等在治療兩名低丙種球蛋白血癥合并特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)患兒時(shí)發(fā)現(xiàn)，每次使用WIG后都可使血小板計(jì)數(shù)增加。后續(xù)的系統(tǒng)研究證實(shí)了該發(fā)現(xiàn)，并認(rèn)為WIG具有免疫調(diào)節(jié)(immunomodulatory)效應(yīng)。此后，IVIG開始廣泛地用于各種自身免疫性疾病的治療，甚至被推薦為某些疾病的一線治療用藥。

1 制備、成分及藥代動(dòng)力學(xué)

IVIG的主要成分為人免疫球蛋白，系由健康人血漿經(jīng)低溫乙醇蛋白分離法分離、純化，去除抗補(bǔ)體活性，并經(jīng)病毒滅活處理、凍干后制成，含95％以上的IgG、不高于2.5％的IgA、極微量的IgM以及可溶性CD4、CD8、人白細(xì)胞抗原分子和某些細(xì)胞因子。IgG的亞型成分與正常人體血清基本一致，其中IgG，約占55％一70％、IgG2占0～6％、IgG4占0.7％～2.6％。不同廠家生產(chǎn)的IVIG在滲透壓、所含穩(wěn)定劑、IgA含量、IgG亞型成分、pH值和劑型等方面稍有差別，但并無證據(jù)顯示它們的生物學(xué)作用有明顯差異。由于含有具有廣譜抗病毒、抗菌和抗其它病原體性質(zhì)的IgG抗體，免疫球蛋白的獨(dú)特型和獨(dú)特型抗體會(huì)形成復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)，具有免疫替代和免疫調(diào)節(jié)的雙重治療作用。

藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，IVIG進(jìn)入健康人體后，人的IgG水平立即升高，血清峰值與劑量相關(guān)，并能相對(duì)迅速地分布到血漿和血管外液，3～5d達(dá)到血管內(nèi)、外的平衡，半衰期約為18～32d，與內(nèi)源性IgG相當(dāng)。腦脊液中的IgG濃度也隨之升高，可達(dá)正常水平的2倍，約1wk內(nèi)恢復(fù)到正常水平。輸入的IgG可自由進(jìn)入無血一腦屏障的運(yùn)動(dòng)終板區(qū)和神經(jīng)根周圍，這可能對(duì)疾病治療有一定意義。

2 作用機(jī)制

對(duì)免疫缺陷患者，WIG的作用是補(bǔ)充免疫球蛋白的不足。不過，有關(guān)IVIG治療自身免疫性疾病所產(chǎn)生的強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)和抗炎效應(yīng)的機(jī)制至今尚未完全明確。IVIG中的IgG多數(shù)以單體形式存在，由Fab段和Fc段兩個(gè)部分組成：Fab段與特異性抗原結(jié)合，參與特異性免疫應(yīng)答；Fc段則參與非特異性免疫應(yīng)答。上述兩個(gè)功能區(qū)均參與IVIG的免疫調(diào)節(jié)作用，涉及免疫系統(tǒng)的各個(gè)水平和炎性反應(yīng)的各個(gè)部分。具體包括：1)Fc受體依賴的免疫調(diào)節(jié)作用，包括封閉活化性FcγR，可明顯抑制單核巨噬系統(tǒng)(MPS)中致敏細(xì)胞的吞噬作用以及抗體依賴的細(xì)胞毒作用(ADCC)；影響活化性和(或)抑制性FcγR的表達(dá)，抑制巨噬細(xì)胞的功能，發(fā)揮抗感染作用；提高內(nèi)源性IgG的分解代謝，促進(jìn)體內(nèi)致病性自身抗體的清除。2)抗獨(dú)特型抗體的免疫調(diào)節(jié)作用。IVIG中有許多抗獨(dú)特型抗體，能與體內(nèi)的自身抗體可變區(qū)結(jié)合，起到中和抗體的作用，同時(shí)也能與B細(xì)胞表面受體結(jié)合，抑制自身抗原誘導(dǎo)的B細(xì)胞活化、增殖和自身抗體的產(chǎn)生。WIG的這種免疫調(diào)節(jié)作用具有緩慢而持久的抗感染效應(yīng)。3)抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的炎性反應(yīng)。WIG通過Fc段完成的這種免疫調(diào)節(jié)作用迅速而持久。4)對(duì)樹突狀細(xì)胞(DC)的調(diào)節(jié)作用。WIG小劑量替代治療時(shí)可促進(jìn)DC的分化，而大劑量給藥時(shí)則會(huì)抑制DC的成熟和分化、促進(jìn)DC的凋亡，從而抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞的活化和增殖。5)對(duì)B細(xì)胞和抗體的抑制作用。大劑量IVIG能通過抗獨(dú)特型抗體直接中和自身抗體或抑制B細(xì)胞增殖，減少自身抗體的產(chǎn)生，從而治療自身抗體介導(dǎo)的多種自身免疫性疾病。6)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。WIG可通過Fas-FasL途徑誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的凋亡，也能通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡治療川崎病(Kawasaki disease，KD)。7)對(duì)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的影響。IVIG能調(diào)節(jié)T、B、DC和單核巨噬細(xì)胞的活性，直接或間接影響細(xì)胞因子的分泌和釋放。8)對(duì)細(xì)胞趨化作用的影響。IVIG可影響趨化因子或黏附分子的表達(dá)和作用，影響炎性細(xì)胞募集，調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)。

3 適應(yīng)證

3.1 美國FDA和意大利批準(zhǔn)指征

基于良好的臨床對(duì)照試驗(yàn)，美國FDA批準(zhǔn)使用IVIG治療的疾病有6種，即ITP、原發(fā)性免疫缺陷、繼發(fā)性免疫缺陷、兒童HIV感染、KD以及骨髓移植(BMT)后預(yù)防移植物抗宿主病(GVHD)和感染。意大利批準(zhǔn)的IVIG使用指征為[5J：1)免疫缺陷患者，包括原發(fā)性、繼發(fā)性和AIDS患兒；2)免疫調(diào)節(jié)，包括ITP、Guillain-Barre綜合征(GBS)和KD；3)異基因BMT后感染及GVHD的治療和預(yù)防、持續(xù)性抗體產(chǎn)生不足。

作為一種目前全球廣泛使用的血漿成分，IVIG來源于人的血漿，制備過程復(fù)雜，供應(yīng)緊張，價(jià)格昂貴，同時(shí)也存在一些不良反應(yīng)和潛在的不良后果，具體使用時(shí)應(yīng)該了解其特點(diǎn)，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，合理使用。此外，還有不同適應(yīng)證的不同劑量選擇問題。表1所列為美國FDA批準(zhǔn)的IVIG使用指征和劑量，表2所列為意大利批準(zhǔn)的IVIG使用指征和劑量。

3.2 其它疾病使用IVIG治療的情況

除表1和表2所列指征外，絕大多數(shù)IVIG被用于免疫調(diào)節(jié)治療。Darabi等總結(jié)了2004年美國麻薩諸塞州綜合性醫(yī)院所有經(jīng)醫(yī)院特設(shè)委員會(huì)核準(zhǔn)的194例輸注IVIG的患者情況。這些患者共用去IVIG 48 230 g，依患者數(shù)多少排列分別為慢性神經(jīng)病，包括慢性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)病(CIDP)、多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病(MMN)、繼發(fā)性低丙種球蛋白血癥、ITP、原發(fā)性低丙種球蛋白血癥、腎移植抗排異、重癥肌無力(MG)、GBS、壞死性筋膜炎、自身免疫性溶血性貧血(AIHA)、KD、皮肌炎、H1V、肝移植抗排異、心臟移植前脫敏、肌病、青少年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、微小病毒感染、新生兒溶血病(HDN)和新生兒同種免疫性血小板減少癥。

Liumbruno等總結(jié)臨床上常規(guī)使用IVIG治療的疾病還有：1)血液系統(tǒng)疾病，包括新生兒同種免疫性血小板減少癥、AIHA、HDN、免疫介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少、輸血后紫癜、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(PRCA)和血小板輸注無效；2)感染性疾病，即實(shí)體器官移植后的巨細(xì)胞病毒(CMV)感染預(yù)防；3)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括急性彌散性視神經(jīng)脊髓炎、CIDP、頑固性兒童癲癇、肌無力綜合征(Lambert-Eaton綜合征，LEMS)、MMN、多發(fā)性硬化病(MS)和僵人綜合征(Stiff-person綜合征)；4)風(fēng)濕病，包括皮肌炎、多發(fā)性肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和系統(tǒng)性血管炎；5)腎移植術(shù)前脫敏。這些用法雖然有報(bào)道認(rèn)為有效，有些還形成了專家共識(shí)，但因缺乏大系列研究，證據(jù)水平較低，所以還需大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的驗(yàn)證。

另外，臨床上也存在著大量不合理使用IVIG的情況：1)血液系統(tǒng)疾病，包括獲得性甲型血友病、獲得性血管性血友病、再生障礙性貧血(AA)、先天性純紅再障(DBA)、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)和溶血尿毒綜合征；2)感染性疾病，包括燒傷(預(yù)防感染)、HIV感染(成人)、手術(shù)和(或)創(chuàng)傷(預(yù)防性)；3)風(fēng)濕病，包括包涵體肌炎(IBM)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(青少年型和成人型)；4)其它疾病，如急性心肌病、急性特發(fā)性家族性自主神經(jīng)機(jī)能異常、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性腎功能衰竭、腦白質(zhì)腎上腺萎縮癥、肌萎縮側(cè)索硬化、自閉癥、糖尿病、糖尿病性神經(jīng)病變和POEMS綜合征等。從目前的臨床證據(jù)來看，使用IVIG治療這些疾病是無效的。

關(guān)于使用IVIG的一些系統(tǒng)性meta分析已經(jīng)在Cochrane協(xié)作網(wǎng)上公布(http://www.update-software.com)。

4 不良反應(yīng)

IVIG相對(duì)安全，不良反應(yīng)的發(fā)生率在1％～15％。多數(shù)不良反應(yīng)癥狀較輕，嚴(yán)重不良反應(yīng)罕見但可致命。

4.1 IgG聚合物以及補(bǔ)體激活

該綜合征包括頭痛、寒戰(zhàn)、高熱、過敏、惡心、嘔吐、關(guān)節(jié)痛以及與過敏性休克相關(guān)的低血壓等，原因可能與IgG聚合物、IgG二聚體以及補(bǔ)體途徑的激活有關(guān)。這些聚合物甚至可以在沒有抗原的情況下激活補(bǔ)體。停用IVIG或者減慢滴速，癥狀可以消退；使用阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、抗組胺藥或糖皮質(zhì)激素則可預(yù)防該綜合征的發(fā)生。

4.2 低血壓

該不良反應(yīng)罕見，表現(xiàn)為IVIG輸注過程中血壓突然下降，可能與產(chǎn)品中存在的IgG二聚體相關(guān)。IgG二聚體與IgG聚合物不同，并不激活補(bǔ)體，但可作用于血壓。另一原因可能與巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞激活，隨后釋放血小板活化因子相關(guān)。

4.3 腎功能損害

確切機(jī)制尚不明確，但從腎組織病理學(xué)證據(jù)來看，與IVIG產(chǎn)品中存在的蔗糖穩(wěn)定劑相關(guān)。蔗糖不能直接被吸收，必須在小腸經(jīng)雙糖酶水解為葡萄糖和果糖后才可進(jìn)入門脈循環(huán)運(yùn)送至全身細(xì)胞，如經(jīng)靜脈輸入則不能被水解，在經(jīng)腎臟排出時(shí)，引起腎小管滲透性損害。高齡、糖尿病、低血容量狀態(tài)、膿毒癥、高球蛋白血癥、腎功能不全以及同時(shí)使用腎毒性藥物的患者應(yīng)慎用；如不得不使用，則應(yīng)選擇含蔗糖量低的IVIG產(chǎn)品，或用蒸餾水稀釋后減慢滴速輸入。

4.4 無菌性腦膜炎

多出現(xiàn)在輸注IVIG后6～48h，表現(xiàn)為劇烈頭痛、發(fā)熱、惡心和嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直、嗜睡和畏光等，同時(shí)腦脊液中淋巴細(xì)胞和蛋白含量增加。該不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，低劑量時(shí)未見發(fā)生，而高劑量時(shí)的發(fā)生率可達(dá)10％，尤其好發(fā)在有偏頭痛病史的患者中。

4.5 血栓栓塞事件

包括鄰近注射部位的深靜脈血栓、心肌梗死、肺栓塞、視網(wǎng)膜中央靜脈閉塞、卒中以及致命的肝靜脈閉塞癥，發(fā)生機(jī)制包括IVIG使血黏度增加、血小板數(shù)量增加和血小板激活集聚以及IVIG產(chǎn)品中存在的微量凝血因子尤其是FXIa導(dǎo)致血栓形成、血管痙攣和紅細(xì)胞聚集增加等。老年、超重、既往曾有腦梗死或心肌梗死以及長期臥床是高危因素。

4.6 IgA缺陷者的過敏反應(yīng)

IVIG產(chǎn)品中含有少量IgA，IgA缺陷者輸入后會(huì)產(chǎn)生抗IgA的IgG和(或)IgE抗體，再次輸入WIG后即可能發(fā)生嚴(yán)重的、甚至致死性的過敏反應(yīng)，尤其是在產(chǎn)生抗IgA的IgE抗體患者中。因此，曾有嚴(yán)重過敏史的患者應(yīng)選擇含IgA量低的IVIG產(chǎn)品。

4.7 其它不良反應(yīng)

包括大劑量使用時(shí)容量超負(fù)荷和肺水腫、輸血相關(guān)急性肺損傷(TRALI)、皮膚濕疹、關(guān)節(jié)炎、溶血性貧血、白細(xì)胞減少以及病毒傳播性疾病等。

5 結(jié)語

毫無疑問，IVIG的應(yīng)用和發(fā)展是人血液制品史上的里程碑事件。WIG使多種免疫缺陷和免疫紊亂患者的生命得到挽救，生活質(zhì)量得到提高，同時(shí)也加深了人們對(duì)疾病病因?qū)W和病理生理學(xué)的認(rèn)識(shí)。但是，在IVIG的廣泛應(yīng)用中，其對(duì)不少疾病的使用指征并不合理，缺乏必要的循證支持，而無論從IVIG的供應(yīng)量有限、成本昂貴還是安全性來看，都呼喚以更多的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果來指導(dǎo)臨床實(shí)踐。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展和對(duì)各種疾病本質(zhì)的深入認(rèn)識(shí)，IVIG必將會(huì)在循證基礎(chǔ)上得到更為合理和廣泛的應(yīng)用。