神經(jīng)氨酸酶抑制劑研發(fā)進(jìn)展

流感是一種嚴(yán)重的呼吸道疾病，能導(dǎo)致需要住院治療的并發(fā)癥甚至死亡，對(duì)老年人的危害更嚴(yán)重。流感是由對(duì)人有高度傳染性的甲型或乙型流感病毒引起的?；诩t血球凝聚素抗原性(HA)和神經(jīng)氨酸酶(NA)，可將甲型流感病毒分成若干亞型。迄今為止，已研究報(bào)道了16個(gè)HA亞型(從H1到H16)和9個(gè)NA亞型(從N1到N9)，但僅部分流感病毒亞型(如H1N1、H2N2和H3N2)在人群中傳播。當(dāng)前的季節(jié)性流感或流行性流感是由甲型H1N1流感病毒、甲型H3N2流感病毒和乙型流感病毒引起的。全球每年有350萬例嚴(yán)重流感病例，其中30萬～50萬病例因此死亡。

在過去的100年里，人類經(jīng)歷了3次流感大流行。第1次是在1918年，由H1N1引起；第2次是在1957年。由H2N2引起；第3次是在1968年，由H3N2引起。自2003年以來，源于高致病性H5N1病毒的人感染病例數(shù)及死亡數(shù)有所增加。2008年6月19日世界衛(wèi)生組織報(bào)告，有385例H5N1病毒感染病例，其中243例死亡。不同于感染人病毒的動(dòng)物流感病毒亞型是感染人的新病毒的病毒源。

現(xiàn)有兩類藥物可用于治療流感，即M₂離子通道抑制劑和NA抑制劑。M₂離子通道抑制劑用于初始感染或聚集性甲型流感，但不能用于由病毒復(fù)制引起的乙型流感。然而，由于病毒會(huì)對(duì)這類藥物迅速產(chǎn)生耐藥性，故自2005年季節(jié)性流感過后，美國已不推薦M₂離子通道抑制劑用于治療或化學(xué)預(yù)防流感。NA抑制劑是一類相對(duì)較新的抗甲型和乙型流感病毒藥物，通過黏附于新形成病毒微粒的NA表面上的糖蛋白，阻止宿主細(xì)胞釋放新的病毒。目前已有兩個(gè)NA抑制劑獲準(zhǔn)上市，分別為磷酸奧司他韋(oseltamivir phosphate/Tamiflu、達(dá)菲、奧爾菲和可威)和扎那米韋(zanamivir/Relenza)，另有一些后續(xù)品種正在積極研究之中。

世界衛(wèi)生組織于2009年8月21日公布了有關(guān)對(duì)甲型H1N1流感患者進(jìn)行抗病毒治療的指南。對(duì)于那些感染甲型H1N1流感病毒后出現(xiàn)嚴(yán)重病癥或病情開始惡化的患者，世界衛(wèi)生組織建議應(yīng)立即使用NA抑制劑磷酸奧司他韋或扎那米韋進(jìn)行治療。下面就NA抑制劑的研發(fā)進(jìn)展作一簡述。

1 磷酸奧司他韋

磷酸奧司他韋的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)如下：人口服75 mg，生物利用度75％，半衰期為1.5 h，最大血藥濃度為65.2ng/mL，藥時(shí)曲線下面積為112 ng·h/mL，分布容積為23L。

磷酸奧司他韋由Gilead Sciences公司發(fā)現(xiàn)并和羅氏公司聯(lián)合開發(fā)，為甲型和乙型流感病毒NA抑制劑，對(duì)禽流感病毒株也有潛在作用。磷酸奧司他韋于1999年在瑞士和美國最先上市，用于治療成人流感。磷酸奧司他韋現(xiàn)已在世界大多數(shù)國家獲得批準(zhǔn)。

磷酸奧司他韋還于2000年在美國獲得了新適應(yīng)證，即可用于預(yù)防成人和12歲以上青少年的流感。在歐洲，磷酸奧司他韋被批準(zhǔn)用于1歲以上患者的流感治療。在歐洲、瑞士和美國，磷酸奧司他韋也被批準(zhǔn)用于1～12歲兒童預(yù)防流感。

2001年，羅氏公司的磷酸奧司他韋膠囊進(jìn)入我國市場，以達(dá)菲的商品名在國內(nèi)銷售，75 mg×10粒的售價(jià)為283.00元。

2006年，上海醫(yī)藥(集團(tuán))有限公司新華聯(lián)制藥廠、上海三維制藥有限公司和宜昌長江藥業(yè)有限公司獲得生產(chǎn)磷酸奧司他韋原料藥的生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)。國產(chǎn)磷酸奧司他韋膠囊(商品名為奧爾菲和可威等)75 mg×2粒的售價(jià)為42.00元，75mg×10粒的售價(jià)為198.00元。

美國疾病控制中心(CDC)指出，由于流感病毒對(duì)NA抑制劑耐藥，磷酸奧司他韋不應(yīng)單一用于治療或預(yù)防甲型H1N1流感感染。CDC在2008-2009年流感季節(jié)抗病毒臨時(shí)指導(dǎo)意見中還指出，對(duì)疑似H1N1病毒感染或暴露人員，使用磷酸奧司他韋和金剛乙胺(rimantadine)聯(lián)合用藥比單一使用磷酸奧司他韋更合適。

2 扎那米韋

扎那米韋的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)如下：人生物利用度為2％，半衰期為3.38 h，達(dá)峰時(shí)間為6.7 h，清除率為2.5 L/h。

扎那米韋由澳大利亞Biota公司創(chuàng)制，后許可給葛蘭素史克和瑞典Medivir兩公司。扎那米韋無口服制劑，必須吸入給藥或經(jīng)鼻腔給藥。扎那米韋于1999年在法國和意大利首先上市，現(xiàn)已在世界大多數(shù)國家獲得批準(zhǔn)，用于預(yù)防和治療甲型和乙型流感。

2008年9月，國內(nèi)南京先聲東元制藥有限公司提交了扎那米韋原料藥及吸入用膠囊劑的藥品注冊(cè)申請(qǐng)。2009年7月，法國葛蘭素威爾康和澳大利亞葛蘭素史克兩公司的扎那米韋吸入粉霧劑在我國獲得批準(zhǔn)，制劑規(guī)格為5mg×4泡/板，5板，盒。

3 帕拉米韋(peramivir)

帕拉米韋的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)如下：人靜脈給藥8 mg/kg，半衰期為20.8 h，達(dá)峰時(shí)間為0.25 h，最大血藥濃度為44.67μmL，藥時(shí)曲線下面積為90.67μg·h/mL，分布容積為2 762.1 mL/kg，清除率為92.8 mL/(h·kg)；人靜脈給藥4 mg/kg，一日2次，半衰期為15.9 h，達(dá)峰時(shí)間為0.25 h，最大血藥濃度23.99μg/mL，藥時(shí)曲線下面積為97.89μg·h/mL，分布容積為1 886.4 mL/kg，清除率為81.8 mL/(h·kg)。對(duì)65歲以上受試者，靜脈給藥4mg/kg，一日2次，共5日，最大血藥濃度為22.61μg/mL，藥時(shí)曲線下面積為70.47μg·h/mL，半衰期為14.6 h，清除率為58.2mL/(h·kg)。

帕拉米韋由美國BioCryst Pharmaceuticals公司創(chuàng)制，為注射用NA抑制劑，具有廣譜抗病毒活性，包括對(duì)禽流感有效。BioCryst Pharmaceuticals公司已在美國提交了帕拉米韋用于治療流感的新藥申請(qǐng)。

在國內(nèi)，中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所研制了帕拉米韋三水合物原料藥及注射液，并于2008年4月提交了藥品注冊(cè)申請(qǐng)，現(xiàn)已將技術(shù)轉(zhuǎn)讓給湖南有色金屬控股有限公司。

4 R-125489和CS-8958(R-118958)

CS-8958由日本第一三共公司創(chuàng)制，是NA抑制劑R-125489的前藥。

R-125489對(duì)各種甲型和乙型流感病毒、包括N1至N9亞型和耐磷酸奧司他韋的病毒均有抑制活性。對(duì)鼠A/Puerto Rico/8/34流感病毒致命感染模型，R-125489與扎那米韋具有相似的長時(shí)間抑制作用。R-125489的酯化物、特別是3-0-辛酰-R-125489即CS-8958對(duì)該鼠模型具有更好的長時(shí)間抑制作用。

CS-8958的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)如下：對(duì)大鼠氣管內(nèi)給藥0.2ms/ks，達(dá)峰時(shí)間為0.88 h，最大血藥濃度為0.09μg/mL。

CS-8958為長效NA抑制劑，目標(biāo)適應(yīng)證為用于治療和預(yù)防甲型和乙型流感。CS-8958通過干粉吸入器吸入給藥，現(xiàn)已在日本進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，可望于2009年內(nèi)在日本提交藥品注冊(cè)申請(qǐng)，預(yù)計(jì)2011年可在日本獲準(zhǔn)上市。

5 結(jié)語

隨著對(duì)甲型H1N1流感防治的深入研究，NA抑制劑將會(huì)得到更大發(fā)展。在我國，中醫(yī)辨證治療、甲型H1N1流感疫苗的上市也為臨床提供了更多的選擇。