EGFR Ex20ins(V769_D770insSSV)伴有腦轉(zhuǎn)移肺癌患者診治1例報(bào)道

潘雪 李紅 高春峰 張?jiān)隼?施敏驊

患者，女，68歲，以“咳嗽3月，發(fā)現(xiàn)肺占位8天”入院。查體：T 36.5℃，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大，雙肺聽(tīng)診呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音。實(shí)驗(yàn)室檢查血、尿、糞常規(guī)、凝血功能、生化、電解質(zhì)、NT-proBNP、降鈣素原、G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)、隱球菌抗原正常。血腫瘤標(biāo)志物CEA:5.2ng/mL、CYFRA211 ∶4.53ng/mL、神經(jīng)元烯醇化酶:15.86ng/mL、ProGrP：39.49pg/mL、CA199糖類抗原:37.77U/mL。

查胸腹部平掃+增強(qiáng)(2019年9月17日)1.右肺上葉前段及右肺門區(qū)占位，伴兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)(部分呈磨玻璃樣)，縱隔及右肺門區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)增大，考慮右肺門中央型肺Ca伴兩肺及縱隔多發(fā)轉(zhuǎn)移；2.右肺上葉散在炎癥；3.肝右后葉稍低密度影，考慮轉(zhuǎn)移瘤可能；4.膽囊炎；5.副脾；6.右腎囊腫；7.胃竇壁顯厚，必要時(shí)胃鏡檢查；8.左側(cè)第7肋局部骨皮質(zhì)欠光整。行氣管鏡檢查，鏡下可見(jiàn)右上葉支氣管黏膜肥厚明顯，管腔狹窄，于右上葉前段行活檢及刷檢，并行超聲支氣管鏡對(duì)縱隔4R、10R組淋巴結(jié)行經(jīng)支氣管針吸活檢(TBNA)，組織病理示(右肺上葉，活檢)慢性炎伴少量核大異型細(xì)胞，傾向惡性，腫瘤組織少，難以行免疫組化檢測(cè)。EBUS-TBNA病理見(jiàn)癌細(xì)胞，傾向腺癌。支氣管刷檢病理見(jiàn)腺癌細(xì)胞。后行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺檢查，組織病理提示低分化腺癌(圖1)。完善顱腦增強(qiáng)MRI(2019年9月26日):1)腦內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)灶，考慮：轉(zhuǎn)移瘤；2)右頂部顱骨異常信號(hào)灶，轉(zhuǎn)移瘤？請(qǐng)結(jié)合ECT檢查；3)深部腦白質(zhì)多發(fā)異常信號(hào)灶；考慮：缺血性改變；4)部分空蝶鞍。ECT(2019年9月28日):多發(fā)性局限性異常成骨活躍，不排除轉(zhuǎn)移性可能，請(qǐng)結(jié)合臨床。完善二代基因測(cè)序技術(shù)(Next Generation Sequencing , NGS)檢測(cè)基因突變狀態(tài)，結(jié)果提示：EGFR基因20號(hào)外顯子框內(nèi)插入突變，c.2307_2308 insTCCA-GCGTG， p.Val769_Asp770insSerSerVal，突變豐度23.17%；TP53基因8號(hào)外顯子p.R280K錯(cuò)義突變，c.839G>A，p.Arg280Lys，突變豐度18.1%；FBXW7基因12號(hào)外顯子無(wú)義突變，c.2033C>G，p.Ser.678，突變豐度2.19%。免疫組化提示PD-L1蛋白30%(22C3抗體)。給予AP方案全身化療(培美曲塞800 mg d1聯(lián)合奈達(dá)鉑120mg d1，Q3W)聯(lián)合奧希替尼80mg qd口服治療。第二周期全身化療前，復(fù)查胸部CT提示肺部病灶達(dá)部分緩解(PR)，肺部小結(jié)節(jié)減少、減小(圖2～4)。第四周期全身化療前，復(fù)查胸部CT提示肺部病灶較前次穩(wěn)定(SD)，頭顱MRI提示較首次相比，右側(cè)顳葉異常信號(hào)灶消失(圖5)，左側(cè)額葉異常信號(hào)灶較前減小(圖6)，大腦縱裂池左旁腦實(shí)質(zhì)新發(fā)轉(zhuǎn)移灶(圖7)，右側(cè)額葉異常信號(hào)灶消失(圖8)?；颊呒捌浼覍倬芙^放療，且患者無(wú)頭暈、頭痛不適，繼續(xù)予AP方案全身化療及口服奧希替尼治療。第五周期全身化療前評(píng)估肺內(nèi)病灶仍穩(wěn)定。第五周期全身化療后復(fù)查頭顱MRI提示顱腦未見(jiàn)明確轉(zhuǎn)移瘤表現(xiàn)(圖9)。

圖1 肺穿刺活檢病理(HE 10×10)：腺癌 CK5/6(-)、P63(-)、P40(-)、AE1/AE3(-)、CK7(-)、TIF1(-)、NapsinA(-)、Ki67(欠佳)、CD56(-)、Syn(-)。

圖2 第二周期全身化療前，復(fù)查胸部CT提示肺部病灶達(dá)部分緩解(PR)，右肺上葉前段病灶較前減小

圖3 第二周期全身化療前，復(fù)查胸部CT提示肺部病灶達(dá)部分緩解(PR)，右肺門病灶較前減小

圖4 第二周期全身化療前，復(fù)查胸部CT提示肺部病灶達(dá)部分緩解(PR)，肺部結(jié)節(jié)減少、減小

圖5 第四周期全身化療前，頭顱MRI提示較首次相比，右側(cè)顳葉異常信號(hào)灶消失

圖6 第四周期全身化療前，頭顱MRI提示較首次相比，左側(cè)額葉異常信號(hào)灶較前減小

圖7 第四周期全身化療前，頭顱MRI提示較首次相比，大腦縱裂池左旁腦實(shí)質(zhì)新發(fā)轉(zhuǎn)移灶

圖8 第四周期全身化療前，頭顱MRI提示較首次相比，右側(cè)額葉異常信號(hào)灶消失

圖9 第五周期全身化療后復(fù)查頭顱MRI提示顱腦未見(jiàn)明確轉(zhuǎn)移瘤表現(xiàn)

討 論

20號(hào)外顯子插入突變是EGFR罕見(jiàn)突變，EGFR基因20外顯子插入突變的形式有64種，不同的插入位點(diǎn)及不同的插入片段都影響了對(duì)靶向治療的應(yīng)答情況[1]。20號(hào)外顯子插入突變是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR基因的第三大系列突變，在世界上首次于2004年被報(bào)道[2]。有文獻(xiàn)指出[3-4]，20號(hào)外顯子插入突變約占NSCLC患者的2.3%，占所有EGFR突變NSCLC患者的4%～10%。突變插入的位置和大小變化很大，從3 bp～12bp不等，這可能是該突變患者對(duì)EGFR-TKIs的敏感性高度異質(zhì)的原因。世界上已報(bào)道120余種EGFR基因20號(hào)外顯子框內(nèi)插入突變氨基酸序列亞型，中國(guó)肺癌患者最常見(jiàn)的氨基酸序列亞型為 D770_N771insSVD ( 17.6%) 和 V769_ D770insASV (23.0%)[5]，而本病例氨基酸序列亞型為：V769_D770insSSV，即EGFR基因的第769位至770位氨基酸之間插入絲氨酸、絲氨酸、纈氨酸，突變豐度23.17%，臨床未見(jiàn)相關(guān)病例研究報(bào)道。

目前，絕大多數(shù)Ex20ins 氨基酸序列亞型( 除外A763_Y764insFQEA) 對(duì)第一代可逆性 EGFR-TKI 吉非替尼和厄洛替尼靶向治療原發(fā)耐藥[6]。第二代 EGFR-TKI 治療攜帶 Ex20ins 的 NSCLC 患者的療效亦十分有限[7]。第三代不可逆性 EGFR-TKI 奧希替尼對(duì) Ex20ins具有一定的敏感性，但目前并沒(méi)有大樣本數(shù)據(jù)結(jié)果[4]。Ex20ins 新藥，如波齊替尼和TAK-788有望成為Ex20ins的新的治療藥物[8-9]。

此類患者提示臨床一線醫(yī)生：肺癌合并腦轉(zhuǎn)移患者一線治療前，應(yīng)全面評(píng)估可能存在的多基因突變情況，肺癌患者的一線治療選擇，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況，制定個(gè)體化治療方案。EGFR Ex20ins 導(dǎo)致的氨基酸序列改變亞型眾多，明確基因分型有利于進(jìn)一步判斷療效及預(yù)后。EGFR-TKI 聯(lián)合抗血管生成治療藥物，有協(xié)同增效作用，但對(duì)于 Ex20ins 型 罕見(jiàn)突變患者，是否EGFR-TKI、化療聯(lián)合抗血管生成治療能起到協(xié)同控制腫瘤的作用，也是值得探索的問(wèn)題。