帕金森氏病治療藥物發(fā)展現(xiàn)況及臨床應(yīng)用

帕金森氏病(Parkirmons disease)又稱震顫麻痹癥，是中、老年人群常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病之一，臨床上以運(yùn)動(dòng)障礙、震顫和肌肉強(qiáng)直為最突出癥狀。帕金森氏病的病理生理學(xué)雖迄今仍未得到完全闡釋，但目前通常認(rèn)為其與黑質(zhì)中含神經(jīng)黑素神經(jīng)元的變性有關(guān)。含神經(jīng)黑素神經(jīng)元的數(shù)量減少和(或)功能喪失會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺水平降低，由此引發(fā)各種帕金森氏病癥狀。帕金森氏病具進(jìn)行性，現(xiàn)尚無根治方法，對癥治療藥物包括左旋多巴(levodoba)、多巴胺受體激動(dòng)劑、單胺氧化酶B抑制劑和兒茶酚－0－甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑等(表1)，目的是控制疾病癥狀并盡可能延緩疾病進(jìn)展。

1臨床指南

按照美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)及國家衛(wèi)生和臨床優(yōu)化研究所發(fā)布指南，盡管現(xiàn)有證據(jù)尚不充分，但優(yōu)先選用多巴胺受體激動(dòng)劑或左旋多巴治療似對帕金森氏病患者的長期疾病控制有益。其中，使用左旋多巴治療可獲更大的運(yùn)動(dòng)功能改善效果，而使用多巴胺受體激動(dòng)劑治療則能顯著降低運(yùn)動(dòng)障礙風(fēng)險(xiǎn)。此外，兩組織對早期帕金森氏病患者的治療推薦包括各種左旋多巴制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑和單胺氧化酶B抑制劑。

但歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)盟的治療推薦有所差別，其指南提議，可以單胺氧化酶B抑制劑、金剛烷胺(amantadine)或一種抗膽堿能藥物、或左旋多巴聯(lián)合口服非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑開始治療帕金森氏病。

2治療藥物

2.1左旋多巴

左旋多巴是多巴胺前體，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)多巴脫羧作用轉(zhuǎn)化為多巴胺，從而恢復(fù)因紋狀體黑質(zhì)細(xì)胞變性所降低了的多巴胺水平，產(chǎn)生抗帕金森氏病療效。左旋多巴的臨床標(biāo)準(zhǔn)用法是，與外周脫羧酶抑制劑如卡比多巴(carbidopa)或芐絲肼(benserszide)等聯(lián)合用藥。外周脫羧酶抑制劑不會(huì)透過血－腦屏障，其作用僅在抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的多巴胺合成，由此減少左旋多巴的副反應(yīng)。

臨床上還可通過聯(lián)合使用托卡朋(tolcapone)或恩他卡朋(entacapone)來提高左旋多巴的生物利用度。托卡朋和恩他卡朋能抑制兒茶酚－0－甲基轉(zhuǎn)移酶，而此酶會(huì)分解多巴胺。目前，市場上已有左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋三聯(lián)復(fù)合制劑(商品名Stalevo)。

臨床證據(jù)提示，左旋多巴除應(yīng)以每日3～4次頻率與外周脫羧酶抑制劑聯(lián)合使用外，其本身還須以最低有效劑量(通常為50～100 mg/d)開始用藥，以盡量延緩至“療效逐漸減弱(wearing off)”現(xiàn)象出現(xiàn)的時(shí)間。需指出的是，左旋多巴的日劑量增加至600 mg以上后的運(yùn)動(dòng)障礙副反應(yīng)發(fā)生率明顯提高(用藥1年內(nèi)高達(dá)17％)。

左旋多巴的惡心副反應(yīng)可通過隨食物同服或提高聯(lián)合使用的外周脫羧酶抑制劑劑量而得到有效緩解。此外，加服多潘立酮(dompedone)也能明顯降低左旋多巴的惡心發(fā)生率。多潘立酮不會(huì)透過血－腦屏障，故無中樞多巴胺拮抗作用。

2.2多巴胺受體激動(dòng)劑

多巴胺受體激動(dòng)劑能直接興奮多巴胺受體，故可不作用于已變性了的突觸前黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元而產(chǎn)生抗帕金森氏病療效。在20世紀(jì)80、90年代，麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑如溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)和卡麥角林(cabergoline)的應(yīng)用十分普遍。但此后因發(fā)現(xiàn)這些藥物存在導(dǎo)致心瓣膜纖維化風(fēng)險(xiǎn)，所以現(xiàn)臨床上已更常用非麥角類受體多巴胺激動(dòng)劑。

羅匹尼羅(ropmirole)和普拉克索(pramipexole)是兩個(gè)主要的口服非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑，且均已獲準(zhǔn)治療早期和進(jìn)行性帕金森氏病。羅替戈汀(rotigotine)是新近上市的一個(gè)非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑，但其為一日1次用透皮貼膏制劑(商品名Neupro)，系利用“連續(xù)多巴胺能興奮”概念開發(fā)成功的一個(gè)帕金森氏病治療新藥。

羅匹尼羅的一日1次口服用緩釋制劑(商品名Requip)亦已進(jìn)入市場，可單用或與左旋多巴聯(lián)合用藥，以改善早期或進(jìn)行性帕金森氏病患者的癥狀控制效果。

多巴胺受體激動(dòng)劑(特別是以高劑量用藥時(shí))的副反應(yīng)包括惡心、嘔吐、體位性低血壓、幻覺和(或)精神病。非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑亦與嗜睡相關(guān)。不過，有關(guān)研究已經(jīng)揭示，帕金森氏病疾病進(jìn)展本身和其它多巴胺能藥物也會(huì)引起嗜睡副反應(yīng)，駕車者應(yīng)小心。多巴胺受體激動(dòng)劑還與強(qiáng)迫性賭博和性欲亢進(jìn)等有關(guān)，但確切的發(fā)生率尚不清楚。

2.3阿樸嗎啡(apomorphlne)

阿樸嗎啡(商品名APM－go)是一強(qiáng)效非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑，有預(yù)灌封注射劑和輸注泵兩種制劑，均經(jīng)皮下注射使用，用于治療已對口服藥物療法沒有響應(yīng)的進(jìn)行性帕金森氏病。其中對已開始出現(xiàn)頻繁“關(guān)”時(shí)間的患者，應(yīng)通過輸注泵在整個(gè)白天或全天連續(xù)給藥阿樸嗎啡50～120 mg，而反復(fù)快速推注方式是不合理的。

阿樸嗎啡的主要副反應(yīng)是皮膚結(jié)節(jié)和惡心。

2.4單胺氧化酶B抑制劑

司來吉蘭(selegiline)是一種神經(jīng)元內(nèi)、外單胺氧化酶B的選擇性和不可逆阻滯劑，能抑制多巴胺的代謝，推薦劑量方案為一日1次口服10 mg或一日2次、每次口服0.5mg(如是頰含片，則一日1次含服1.25 mg)。雷薩吉蘭(rasagline)屬第二代不可逆選擇性單胺氧化酶B抑制劑，以一日1次口服0.5～1 mg方案用藥。

對單胺氧化酶B抑制劑和多巴胺受體激動(dòng)劑的腦床比較研究結(jié)果提示，多巴胺受體激動(dòng)劑可更有效地延緩帕金森氏病患者需予左旋多巴療法的時(shí)間。

單胺氧化酶B抑制劑的副反應(yīng)包括幻覺、睡眠障礙、激越、體位性低血壓和撤退性問題。

2.5抗膽堿能藥物

抗膽堿能藥物能在基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)阻滯乙酰膽堿對多巴胺的作用，臨床上偶爾也用作左旋多巴療法的附加用藥，以幫助控制帕金森氏病患者的靜止性震顫和肌張力障礙。不過，這類藥物未獲常規(guī)推薦使用，且用于老年患者時(shí)須倍加謹(jǐn)慎(存在誘導(dǎo)精神混亂狀態(tài)和加重癡呆程度的風(fēng)險(xiǎn))。

2.6其它藥物

金剛烷胺(常用劑量范圍100～400 mg/d)是抗病毒藥物，但因能夠促進(jìn)多巴胺合成，也具中度抗帕金森氏病效應(yīng)。金剛烷胺亦可能有一定的抗運(yùn)動(dòng)障礙作用。

3重要研究

3.1羅匹尼羅和普拉克索相關(guān)研究

REAL－PET研究使用以正電子發(fā)射斷層照相術(shù)衡量的多巴胺終端功能喪失程度為帕金森氏病進(jìn)展標(biāo)志物，比較了羅匹尼羅和左旋多巴對早期帕金森氏病的臨床作用。該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受Requip(羅匹尼羅緩釋制劑)治療患者的疾病進(jìn)展速度較服用左旋多巴者低約30％(P=0.022)。該研究還顯示，盡管左旋多巴組患者的運(yùn)動(dòng)得分顯著更好，但Requip治療可更顯著地改善運(yùn)動(dòng)障礙癥狀。

另一項(xiàng)名為CAEM－PD的研究使用多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白成像作為帕金森氏病進(jìn)展的代理標(biāo)志物，比較了另一個(gè)多巴胺受體激動(dòng)劑普拉克索和左旋多巴對患者運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的長期影響。該研究發(fā)現(xiàn)提示，在46個(gè)月內(nèi)，接受普拉克索(商品名Mirapexin)治療的帕金森氏病患者的神經(jīng)元變性速度較服用左旋多巴者慢。這一結(jié)果與REAL－PET研究所觀察到的結(jié)果相似，故CALM－PD研究的研究者們推測，非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑羅匹尼羅和普拉克索都具有神經(jīng)保護(hù)作用。不過，這兩項(xiàng)研究均未評價(jià)非運(yùn)動(dòng)癥狀。

3.2雷薩吉蘭相關(guān)研究

TEMPO研究使用《統(tǒng)一帕金森氏病評級量表》作為評價(jià)工具，考察了雷薩吉蘭單藥治療早期帕金森氏病患者的臨床作用。該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雷薩吉蘭(商品名Azileet)治療早期帕金森氏病有效。

另一項(xiàng)名為ADAGIO的研究證實(shí)，在研究開始時(shí)即每日1次口服雷薩吉蘭1 mg片劑的帕金森氏病患者的疾病進(jìn)展速度較遲后9個(gè)月才開始服藥者顯著延緩，同時(shí)生活質(zhì)量得分也更好。

4處方分析

帕金森氏病對患者的工作能力和生活質(zhì)量有著明顯的負(fù)面影響。有關(guān)研究已經(jīng)指出，盡早治療帕金森氏病對延緩疾病進(jìn)展有益，所用藥物最初可以選用包括左旋多巴在內(nèi)的非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑或單胺氧化酶B抑制劑等。

以英國為例，2008年英國醫(yī)師共開具了220余萬張帕金森氏病治療藥物處方，合計(jì)金額超過10億英鎊(表2)。其中最常處方的帕金森氏病治療藥物是左旋多巴一卡比多巴(商品名Co－eareldopa)和左旋多巴一芐絲肼(商品名co-beneldopa)兩復(fù)合制劑，兩者合計(jì)占總帕金森氏病治療藥物處方數(shù)的60％，但以藥物金額計(jì)僅占17％。羅匹尼羅和普拉克索的處方數(shù)雖分別占總帕金森氏病治療藥物處方數(shù)的14％和9％，但這兩藥的合計(jì)金額卻占全部帕金森氏病治療藥物處方金額的50％多。

英國目前的帕金森氏病治療藥物市場已較2000年時(shí)翻了一番。英國2008年的帕金森氏病治療藥物處方數(shù)及金額分別較2007年增長了8％和9％。在英國，售價(jià)最貴的帕金森氏病治療藥物依次為阿樸嗎啡、卡麥角林、普拉克索、羅匹尼羅和羅替戈汀。

(馬培奇 編譯)