術(shù)前服用拉米夫定時(shí)間與肝移植術(shù)后ＨＢＶ復(fù)發(fā)的關(guān)系

鄭俊福

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)術(shù)前服用拉米夫定時(shí)間的長(zhǎng)短對(duì)于預(yù)防原位肝移植( OLT) 術(shù)后HBV復(fù)發(fā)的效果,探討術(shù)前服用拉米夫定的適宜時(shí)間。方法 回顧性分析從2003年7月~ 2008年2月行同種異體原位肝移植術(shù)患者,根據(jù)術(shù)前服用拉米夫定時(shí)間的長(zhǎng)短分為三組,短期組服用時(shí)間小于1個(gè)月,中期組服用1個(gè)月至6個(gè)月,長(zhǎng)期組服用大于6個(gè)月;比較術(shù)前短期、中期或長(zhǎng)期服用拉米夫定對(duì)預(yù)防HBV復(fù)發(fā)的效果;三組患者觀察截止到2008年11月,對(duì)三組患者中不同的HBV復(fù)發(fā)率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果 三組患者隨訪時(shí)間平均(18 ±2.17) 個(gè)月,短期組在觀察期內(nèi)發(fā)現(xiàn)乙肝病毒復(fù)發(fā)8例;復(fù)發(fā)率13.7%(8/58),中期組在觀察期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)乙肝病毒復(fù)發(fā);長(zhǎng)期組在觀察期內(nèi)發(fā)現(xiàn)乙肝病毒復(fù)發(fā)2例,復(fù)發(fā)率10.5%(2/19);總復(fù)發(fā)率9.4%(10/106)。中期組復(fù)發(fā)率低于短期組及長(zhǎng)期組,短期組與中期組兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 術(shù)前服用拉米夫定1個(gè)月至6個(gè)月能有效地預(yù)防術(shù)后乙肝復(fù)發(fā),過(guò)短及過(guò)長(zhǎng)服用拉米夫定均增加術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)機(jī)率。

[關(guān)鍵詞] 肝移植; 乙型肝炎病毒; 拉米夫定; 復(fù)發(fā)

[中圖分類號(hào)] R657.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701(2009)27-16-03

Relationship between the Time of Oral Administration of Lamivudine Before Liver Transplantation and Hepatitis B Recurrence after Liver Transplantation

ZHENG Junfu

The Affiliated Beijing Youan Hospital of Capital Medical University,Beijing 100077,China

[Abstract] ObjectiveTo investigate whether the time patients took lamivudine orally before transplantation has an effect onprophylaxis of the HBV recurrence after orthotopic liver transplantation(OLT) in an effort to find the appropriate time of oral administration of lamivudine before liver transplantation. MethodsBetween July 2003 and Feb. 2008,106 cases of orthotopic liver transplantation were divide into three groups. The short term group:the time of oral administration of lamivudine before transplantation was less than 1 month,the intermediate term group:the time of oral administration of lamivudine before transplantation was from 1 month to 6 months and the long term group:oral administration of lamivudine before transplantation was more than 6 months. The HBV recurrence rate in the three groups was compared. The three groups were fellowed up to Nov.2008.The HBV recurrence rate was analyzed in three groups. ResultsThree groups were fellowed up in average period of(19.5±9.4)months. The recurrence was found in 8 cases of the short term group,with the HBV recurrence rate being 13.7%. No recurrence case was in the intermediate term group. The recurrence was found in 2 cases of the long term group,with the HBV recurrence rate being10.5%(2/19). The HBV recurrence rate of the intermediate term group was lower than that of the short term group and long term group. The rate between the short term group and intermediate term group has statistical difference(P<0.05). ConclusionThe appropriate time of oral administration of lamivudine before liver transplantation in the effective prevention of HBV recurrence is 1 month to 6 months,and shorter or longer than this period will increase the HBV recurrence rate.

[Key words]Liver transplantation; Hepatitis B; Lamivudine; Recurrence

肝移植術(shù)后HBV再感染和肝炎復(fù)發(fā)是影響受體與移植物存活和肝移植長(zhǎng)期療效的重要因素。目前常采用術(shù)前服用核苷類藥物拉米夫定,以抑制HBV復(fù)制,術(shù)后繼續(xù)服用拉米夫定(lamivudine)及乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)等聯(lián)合抗病毒治療以達(dá)到預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)的目的。有資料表明[1],術(shù)前服用拉米夫定時(shí)間過(guò)短,血清HBV-DNA病毒定量仍陽(yáng)性,增加術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),但同時(shí)如長(zhǎng)期口服拉米夫定,使YMDD變異增加,同樣增加術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)前服用拉米夫定時(shí)間的長(zhǎng)短對(duì)肝移植患者預(yù)后的影響如何,鮮見報(bào)道?，F(xiàn)將我院2003 年7 月~ 2008 年2月因乙肝相關(guān)的終末期肝病接受肝移植病例的隨訪資料進(jìn)行分析,患者術(shù)后均應(yīng)用拉米呋定聯(lián)合小劑量乙肝免疫球蛋白治療,比較術(shù)前口服拉米夫定長(zhǎng)短的不同對(duì)預(yù)防肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2003年7月~ 2008年2月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院器官移植中心完成的肝移植術(shù)患者,因乙肝相關(guān)的終末期肝病或合并肝細(xì)胞癌接受肝移植手術(shù)并獲得隨訪超過(guò)6個(gè)月,術(shù)前應(yīng)用拉米夫定抗病毒治療,術(shù)后應(yīng)用拉米夫定聯(lián)合乙肝免疫球蛋白預(yù)防乙肝復(fù)發(fā),共106例,作為本次研究對(duì)象。短期組(術(shù)前服用拉米夫定<1個(gè)月) 58例,男 40例,女18例,平均年齡(49.5±8.7)歲,其中因肝細(xì)胞癌22例,因肝硬化或重型肝炎36例,術(shù)前無(wú)YMDD變異病例;中期組(術(shù)前服用拉米夫定>1個(gè)月但<6個(gè)月) 29例,男 20例,女9例,平均年齡(51.7±9.2)歲,其中因肝細(xì)胞癌10例,因肝硬化或重型肝炎19例,術(shù)前無(wú)YMDD變異病例;長(zhǎng)期組(術(shù)前服用拉米夫定>6個(gè)月) 19例,男 11例,女8例,平均年齡(54.8±10.5)歲,其中因肝細(xì)胞癌8例,因肝硬化或重型肝炎11例,術(shù)前YMDD變異病例11例。三組患者在年齡、性別、合并肝癌、術(shù)前HBeAg陽(yáng)性、隨訪時(shí)間等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但對(duì)于術(shù)前YMDD變異,長(zhǎng)期組高于中期組及短期組。

1.2 方法

1.2.1 分組與給藥 所有病例術(shù)后均應(yīng)用拉米夫定聯(lián)合肌注小劑量乙肝免疫球蛋白預(yù)防乙肝復(fù)發(fā),肌注乙肝免疫球蛋白用法:兩周內(nèi)400U/d,術(shù)后3個(gè)月內(nèi)血清HBsAb目標(biāo)滴度保持在400U/L以上,術(shù)后3～6個(gè)月保持在300U/L以上,6 個(gè)月之后保持在100U/L以上。若在治療過(guò)程中出現(xiàn)拉米夫定變異則加用阿德福韋抗病毒。根據(jù)術(shù)前服用拉米夫定的時(shí)間不同分為三組:1)短期組:術(shù)前口服拉米夫定時(shí)間<1個(gè)月;2)中期組:術(shù)前口服拉米夫定時(shí)間>1個(gè)月但<6個(gè)月;3)長(zhǎng)期組:術(shù)前口服拉米夫定時(shí)間>6個(gè)月。

1.2.2 抗排異方案 采用FK506 +驍悉+激素或新山地明+驍悉+激素三聯(lián)療法,激素于術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)停藥,臨床或肝穿提示急性排斥予以調(diào)整治療方案后無(wú)效者予以激素沖擊治療。

1.2.3 血清學(xué)HBV標(biāo)志物檢測(cè) 乙型肝炎病毒檢測(cè)指標(biāo):包括HBsAg,HBsAb,HBeAg,HBeAb和HBcAb水平,術(shù)后1個(gè)月內(nèi)每周復(fù)查1次,之后每個(gè)月復(fù)查1 次,連續(xù)3個(gè)月,若無(wú)并發(fā)癥3個(gè)月后復(fù)查1次。采用ELISA法。

1.2.4 肝功能檢測(cè) 肝功能術(shù)后1周內(nèi)每天檢查1次,術(shù)后2～4 周內(nèi)每周檢查3次,之后每周檢查1次,連續(xù)3個(gè)月,若無(wú)并發(fā)癥每個(gè)月檢查1次。

1.2.5 HBV-DNA定性和定量測(cè)定及YMDD變異 若HBsAg(+),采用PCR 法定性測(cè)定HBV-DNA;若HBV-DNA(+),則定量檢測(cè),其敏感度<1×103拷貝/ mL,擴(kuò)增病毒DNA編碼的DNA聚合酶基因序列,進(jìn)一步檢測(cè)酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸(YMDD)變異,最常見的變異是M(酪氨酸)被V(纈氨酸)或I(異亮氨酸)取代。

1.2.6 肝組織活檢及免疫組化染色檢查 主要為HBsAg和HBcAg, Envision法,全套免疫組化試劑。肝穿刺活檢在出現(xiàn)臨床癥狀,臨床懷疑HBV再感染或復(fù)發(fā)時(shí)進(jìn)行。

1.2.7 HBV再感染及乙肝復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2001年7月中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植分會(huì)主辦的“肝臟移植術(shù)后預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)專題研討會(huì)”制定的標(biāo)準(zhǔn),HBV再感染:血清HBsAg(+);血清HBV-DNA(+); 肝組織HBsAg和(或)HBcAg(+);肝組織HBV-DNA(+)。必須符合以下標(biāo)準(zhǔn)才可診斷為肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā):有以上HBV再感染的證據(jù);肝功能化驗(yàn)異常,并可排除其他原因; 肝活檢組織病理學(xué)符合病毒性肝炎改變。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件行χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

106例肝移植患者隨訪時(shí)間為6～36個(gè)月,平均(18±2.17)個(gè)月。在隨訪期內(nèi),長(zhǎng)期組有2例患者因?yàn)槟[瘤復(fù)發(fā)在1 年內(nèi)死亡,至死亡時(shí)無(wú)HBV再感染,其余患者均存活至隨訪結(jié)束。

乙肝病毒復(fù)發(fā)情況:短期組在觀察期內(nèi)發(fā)現(xiàn)乙肝病毒復(fù)發(fā)8例;復(fù)發(fā)率13.7%(8/58),中期組在觀察期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)乙肝病毒復(fù)發(fā);長(zhǎng)期組在觀察期內(nèi)發(fā)現(xiàn)乙肝病毒復(fù)發(fā)2例,復(fù)發(fā)率10.5%(2/19);106例觀察病例總復(fù)發(fā)率9.4%(10/106) 術(shù)前服用拉米夫定與術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系 見表1～3。

經(jīng)使用SPSS11.5 軟件,進(jìn)行Fisher校正卡方檢驗(yàn),短期組與中期組比較P值為0.048,P<0.05兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但短期組與長(zhǎng)期組以及中期組與長(zhǎng)期組比較P值>0.05,無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討論

肝移植手術(shù)已被廣泛認(rèn)為是目前治療終末期肝病、肝衰竭和肝腫瘤的最有效手段[2-4]。乙型肝炎病毒(HBV)相關(guān)的慢性肝臟疾病是我國(guó)肝移植的主要適應(yīng)證,但由于乙肝病毒不僅在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制,還可在肝外細(xì)胞如外周血淋巴細(xì)胞中復(fù)制,因此患者雖經(jīng)肝移植手術(shù)去除了病肝,仍有可能發(fā)生乙型肝炎病毒復(fù)制,術(shù)后在免疫抑制劑的作用下由循環(huán)中的或肝外組織的HBV 顆粒再感染新移植的肝臟,從而引起肝炎復(fù)發(fā)。乙型肝炎病毒的復(fù)發(fā)常導(dǎo)致肝衰竭,成為肝移植后死亡的最主要原因之一[5]。有報(bào)道[6],如果乙肝患者在肝移植后不加任何措施進(jìn)行預(yù)防,其乙肝復(fù)發(fā)率將近80%,甚至100%。據(jù)統(tǒng)計(jì),HBV感染者的肝移植其2年生存率為50%,而非HBV感染者則是70%～80%。因此預(yù)防乙肝病毒復(fù)發(fā)或再感染,對(duì)提高肝移植手術(shù)后存活率具有重要意義。目前國(guó)內(nèi)許多移植中心采用術(shù)前服用拉米夫定抗病毒治療,清除HBV-DNA,及術(shù)后聯(lián)合使用拉米夫定和小劑量乙肝免疫球蛋白的方法。一般認(rèn)為,肝移植術(shù)后3個(gè)月內(nèi)死亡者通常與手術(shù)有關(guān),而與乙肝病毒復(fù)發(fā)關(guān)系不大。未采取預(yù)防措施時(shí)HBV 再感染的平均時(shí)間是術(shù)后3.2個(gè)月;在使用拉米夫定預(yù)防HBV再感染的患者中,乙肝復(fù)發(fā)大約在移植后6 ～12 個(gè)月。因此本組所有患者術(shù)后生存時(shí)間均超過(guò)3 個(gè)月,以研究術(shù)前服用拉米夫定抗病毒治療對(duì)肝移植術(shù)預(yù)后的影響。

有研究資料表明,患者術(shù)前HBV DNA 陽(yáng)性及長(zhǎng)期服用LMV 與術(shù)后再感染呈正相關(guān),而術(shù)前診斷、性別、年齡及血清HBsAg 和HBeAg 狀態(tài)與HBV 再感染未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性。術(shù)前口服拉米夫定時(shí)間短,患者的HBV-DNA仍陽(yáng)性,增加術(shù)后再感染的機(jī)率;術(shù)前口服拉米夫定時(shí)間過(guò)長(zhǎng),增加YMDD變異,也會(huì)增加術(shù)后再感染的機(jī)率,因此本研究比較術(shù)前短期,中期及長(zhǎng)期服用拉米夫定對(duì)術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)的影響。共觀察106例肝移植病人,共有10例復(fù)發(fā),總復(fù)發(fā)率為9.4%,與其他中心報(bào)道的拉米夫定聯(lián)合小劑量乙肝免疫球蛋白預(yù)防肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)的復(fù)發(fā)率基本一致。短期組58例病人,復(fù)發(fā)8例,復(fù)發(fā)率13.8%;中期組29例病人,無(wú)復(fù)發(fā);長(zhǎng)期組19例病人,2例復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率10.5%(4/19)。中期組復(fù)發(fā)率明顯低于短期組及長(zhǎng)期組,與短期組比較存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,雖與長(zhǎng)期組比較未能得出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,可能是因?yàn)殚L(zhǎng)期組病例數(shù)少,增加病例數(shù)可能可以得出正確結(jié)論,從觀察的病例看來(lái),中期組復(fù)發(fā)率低于長(zhǎng)期組。因此認(rèn)為術(shù)前應(yīng)用拉米夫定在1個(gè)月至6個(gè)月之間最利于預(yù)防肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā),應(yīng)用時(shí)間過(guò)短或過(guò)長(zhǎng)均增加移植術(shù)后復(fù)發(fā)機(jī)率。短期組術(shù)后復(fù)發(fā)率高,可能與術(shù)前HBV-DNA未完全轉(zhuǎn)陰有關(guān),短期組共58例病人,其中有41例病人術(shù)前HBV-DNA定量仍為陽(yáng)性,明顯高于另兩組。長(zhǎng)期組術(shù)前存在的YMDD變異11例患者,而另兩組無(wú)YMDD變異患者,術(shù)后復(fù)發(fā)率高可能與術(shù)前存在YMDD變異有關(guān)。術(shù)前存在YMDD變異的患者均加用阿德福韋抗病毒治療,但仍有術(shù)后復(fù)發(fā),可進(jìn)一步研究換用更強(qiáng)有力的抗病毒藥物如恩替卡韋或聯(lián)合應(yīng)用抗病毒治療等方法。是否能減少術(shù)后復(fù)發(fā),短期組與長(zhǎng)期組均存在易引發(fā)術(shù)后復(fù)發(fā)的因素,兩者比較未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,尚不能說(shuō)明哪種策略能更有效地預(yù)防肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā),仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所述,拉米夫定聯(lián)合小劑量乙肝免疫球蛋白能有效預(yù)防肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā),術(shù)前服用拉米夫定1個(gè)月至6個(gè)月能最有效預(yù)防術(shù)后乙肝復(fù)發(fā),過(guò)短及過(guò)長(zhǎng)服用均增加術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)機(jī)率。

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(收稿日期:2009-04-17)