中國(guó)毒理學(xué)發(fā)展概述與研究思考

周平坤

（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所，中國(guó)毒理學(xué)會(huì)，北京 100850）

中國(guó)毒理學(xué)發(fā)展概述與研究思考

周平坤

（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所，中國(guó)毒理學(xué)會(huì)，北京 100850）

周平坤，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所研究員、科技委主任，全軍核輻射損傷醫(yī)學(xué)防護(hù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，北京市放射生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，國(guó)家杰出青年基金獲得者，國(guó)家“973”項(xiàng)目首席科學(xué)家。從事放射生物學(xué)與核輻射損傷防護(hù)研究，承擔(dān)了國(guó)家“973”、“863”和國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)等課題。在Radiat Res，Cancer Res，Oncogene和Int J Radiat Oncol1等期刊發(fā)表SCI論文80余篇，論文被國(guó)際同行引用1000余次。獲軍隊(duì)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)1項(xiàng)、二等獎(jiǎng)4項(xiàng)，授權(quán)國(guó)際（美國(guó)）專利1項(xiàng)，國(guó)家發(fā)明專利6項(xiàng)，被亞洲輻射研究協(xié)會(huì)授予“輻射研究杰出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)”。擔(dān)任中國(guó)毒理學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)、全軍輻射醫(yī)學(xué)專委會(huì)主任委員。

20世紀(jì)50年代初，中國(guó)的現(xiàn)代工業(yè)和國(guó)防建設(shè)快速興起，以職業(yè)毒理、放射毒理和軍事毒理為代表的毒理學(xué)研究也隨之開啟，是新中國(guó)成立后較早啟動(dòng)的科學(xué)研究活動(dòng)之一。隨著工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)、人們生存環(huán)境和生活方式等變遷，毒理學(xué)的研究對(duì)象和內(nèi)涵不斷擴(kuò)展，毒理學(xué)的分支學(xué)科也不斷涌現(xiàn)，已經(jīng)形成了完整的毒理學(xué)的學(xué)科和研究體系。中國(guó)的毒理學(xué)科研活動(dòng)已非?；钴S。近10年，該領(lǐng)域中國(guó)作者發(fā)表的研究論文占國(guó)際上全部毒理學(xué)論文數(shù)量的10%～20%，而且中國(guó)的研究者們對(duì)新材料和新物質(zhì)如納米顆粒和空氣顆粒物等的毒理和生物安全性有很高的關(guān)注度。本文還對(duì)毒理學(xué)研究?jī)?nèi)涵作了分析討論。

毒理學(xué)；毒物；毒性；污染物；空氣微細(xì)顆粒物；健康風(fēng)險(xiǎn)

毒理學(xué)是研究外源化學(xué)、物理和有毒生物因素對(duì)生物體的損害效應(yīng)和機(jī)制，以及預(yù)防、救治措施的綜合性學(xué)科，宏觀還包括對(duì)環(huán)境生態(tài)系統(tǒng)的影響及風(fēng)險(xiǎn)的科學(xué)描述?，F(xiàn)代毒理學(xué)已是一門具有完整的學(xué)科體系的學(xué)科，具有多元與集成、學(xué)術(shù)研究與服務(wù)管理、基礎(chǔ)與應(yīng)用并重的學(xué)科特性，其發(fā)展與人類社會(huì)文明、生產(chǎn)生活方式、經(jīng)濟(jì)社會(huì)活動(dòng)、乃至氣候環(huán)境的變遷緊密相連。作為保障人類生存安全與健康、維護(hù)環(huán)境友好與生態(tài)平衡的重要支柱學(xué)科，毒理學(xué)的影響已經(jīng)滲透到人類生活中的各個(gè)領(lǐng)域。

在人類的歷史長(zhǎng)河中，生命與毒物始終相伴相隨，遠(yuǎn)古的炎帝時(shí)代就有“神農(nóng)嘗百草，一日而遇七十毒”的記載，毒理學(xué)是人類對(duì)毒物的茫然無(wú)知到辨識(shí)、消解對(duì)抗、改造與利用的實(shí)踐過(guò)程中，逐漸形成的一門科學(xué)。中國(guó)的現(xiàn)代毒理學(xué)在20世紀(jì)50年代初起步，當(dāng)時(shí)為適應(yīng)現(xiàn)代工業(yè)發(fā)展的需求，職業(yè)醫(yī)學(xué)工作者率先開展了工業(yè)毒理或職業(yè)毒理的調(diào)查與研究，和其他科學(xué)領(lǐng)域一樣，當(dāng)年國(guó)家聘請(qǐng)了前蘇聯(lián)的專家在北京舉辦毒理學(xué)講習(xí)班，培訓(xùn)毒理學(xué)人才，毒理學(xué)研究是新中國(guó)成立后較早開啟的科學(xué)研究活動(dòng)之一。當(dāng)時(shí)，毒理學(xué)研究的重點(diǎn)有塵肺、鉛中毒、苯中毒等工業(yè)生產(chǎn)場(chǎng)所釋放的健康有害物的毒理，并制定了一系列的職業(yè)衛(wèi)生防護(hù)標(biāo)準(zhǔn)。食品毒理研究也在20世紀(jì)60年代初開始，著重開展了殘留物的檢測(cè)技術(shù)、安全性和衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)等，關(guān)注的對(duì)象包括農(nóng)藥殘留、金屬毒物、霉菌毒素和其它污染物等，并開啟了食品添加劑的科學(xué)研究[1-2]。1967年，我國(guó)啟動(dòng)的“五二三項(xiàng)目”，毒理學(xué)是其中的一個(gè)重要的研究?jī)?nèi)容，青蒿素的研制成功包含了毒理學(xué)研究團(tuán)隊(duì)的創(chuàng)造性貢獻(xiàn)[3]，由此也孕育了中國(guó)的藥物毒理學(xué)學(xué)科。在中國(guó)的現(xiàn)代毒理學(xué)早期發(fā)展階段，還有一門地位和作用特殊的毒理學(xué)分支學(xué)科，即放射毒理學(xué)和軍事毒理學(xué)。新中國(guó)成立不久，西方敵對(duì)國(guó)家就企圖以核威脅和核訛詐、化學(xué)和生物戰(zhàn)來(lái)摧毀中國(guó)人的意志。在此背景下，放射毒理學(xué)與軍事毒理學(xué)孕育而生，開展了系統(tǒng)深入的放射性落下灰核裂變產(chǎn)物、化學(xué)戰(zhàn)劑的毒理學(xué)和防護(hù)措施研究，毒理學(xué)工作者為國(guó)防建設(shè)、維護(hù)國(guó)家尊嚴(yán)做出了杰出貢獻(xiàn)。

隨著自然資源的大量開采利用、工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)活動(dòng)范圍的日益擴(kuò)大、自然環(huán)境的變化、新物質(zhì)和新材料的涌現(xiàn)，毒理學(xué)研究對(duì)象也在不斷擴(kuò)展，到20世紀(jì)90年代，毒理學(xué)學(xué)科開始進(jìn)入了快速發(fā)展期，中國(guó)毒理學(xué)會(huì)也于1993年順勢(shì)成立。毒理學(xué)新的分支學(xué)科也不斷衍生，逐步形成了完整的學(xué)科體系，成為維護(hù)環(huán)境生態(tài)平衡、保護(hù)公眾生命安全和身心健康、促進(jìn)經(jīng)濟(jì)可持續(xù)發(fā)展、推動(dòng)社會(huì)文明進(jìn)步的主要支撐學(xué)科之一。毒理學(xué)科學(xué)知識(shí)和科技技術(shù)，在國(guó)內(nèi)經(jīng)濟(jì)發(fā)展過(guò)程中屢屢發(fā)生的重大環(huán)境、食品、藥品和突發(fā)災(zāi)害等事件的應(yīng)急處置和事件后社會(huì)秩序恢復(fù)中，發(fā)揮了不可替代的作用，毒理學(xué)研究的基礎(chǔ)與應(yīng)用并重屬性也更加凸顯。毒理學(xué)研究涵蓋人類健康、環(huán)境、工業(yè)、農(nóng)業(yè)、獸牧業(yè)和軍事領(lǐng)域。毒理學(xué)學(xué)科分支，按傳統(tǒng)學(xué)科來(lái)劃分，有遺傳毒理學(xué)、生化與分子毒理學(xué)、生殖毒理學(xué)、毒性病理學(xué)、神經(jīng)毒理學(xué)、免疫毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)、生態(tài)毒理學(xué)、臨床毒理學(xué)和獸醫(yī)毒理學(xué)等；按研究對(duì)象劃分，有生物毒素毒理學(xué)、納米毒理學(xué)、飼料毒理學(xué)、放射毒理學(xué)和中藥毒理學(xué)等；按功能屬性劃分，有分析毒理學(xué)、轉(zhuǎn)化毒理學(xué)、中毒與救治毒理學(xué)、管理毒理和災(zāi)害與應(yīng)急毒理學(xué)等。

中國(guó)的毒理學(xué)研究起步總體晚于美國(guó)和歐洲等西方發(fā)達(dá)國(guó)家，但近10年，中國(guó)的毒理學(xué)研究發(fā)展非常迅速。中國(guó)作者在國(guó)際期刊發(fā)表論文數(shù)量增加。來(lái)自NCBI Pubmed的檢索數(shù)據(jù)顯示，2010年以來(lái)，中國(guó)學(xué)者的毒理學(xué)研究論文（SCI）是全部論文數(shù)量10%～20%的貢獻(xiàn)量（圖1）。

中國(guó)學(xué)者在金屬毒理、殺蟲劑毒理（農(nóng)藥）、工業(yè)粉塵、有機(jī)溶劑及其他類化學(xué)品毒理等傳統(tǒng)的毒理學(xué)領(lǐng)域的研究取得了系列進(jìn)展[4]，目前仍然處于一個(gè)穩(wěn)固增加的趨勢(shì)，這主要?dú)w功于毒理學(xué)研究隊(duì)伍的擴(kuò)大。毒理學(xué)研究還具有顯明的時(shí)代特征，體現(xiàn)出毒理學(xué)研究者們對(duì)當(dāng)代社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)的新的潛在危害環(huán)境和人類健康的因素的高度關(guān)注，能敏銳地預(yù)判潛在健康風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)開啟對(duì)這些新的潛在健康危害因素的毒理和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究，如納米材料和空氣中的顆粒物（圖2）?；仡櫠纠韺W(xué)研究歷史，對(duì)某種有害物的研究往往是在發(fā)現(xiàn)人類接觸中毒疾病后，才開始有大量的系統(tǒng)性研究如1953年，日本熊本縣水俁灣當(dāng)?shù)鼐用褚蚴秤檬芄廴镜暮．a(chǎn)品，發(fā)生嚴(yán)重中毒甚至致死亡的“水俁病”事件，此后關(guān)于汞毒理的研究報(bào)道顯著增多。當(dāng)今，毒理學(xué)研究人員更為關(guān)注人類可能接觸到的新的潛在危害因素，特別是經(jīng)濟(jì)活動(dòng)和科技發(fā)展中產(chǎn)生的新物質(zhì)，如納米材料和霧霾空氣顆粒物等，這方面的研究處在國(guó)際同步水平[5-6]。當(dāng)納米新材料興起并開始在工業(yè)產(chǎn)品和人們?nèi)粘Ｉ钇分袘?yīng)用時(shí)，盡管還沒(méi)有出現(xiàn)普通毒理學(xué)解釋不了的重大毒理學(xué)問(wèn)題，但是人們對(duì)其潛在健康風(fēng)險(xiǎn)尤其是長(zhǎng)期毒性和遠(yuǎn)期效應(yīng)存在擔(dān)憂，毒理學(xué)工作者以高度的責(zé)任感超前開展了相關(guān)的毒理和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)研究。中國(guó)學(xué)者關(guān)于納米材料毒理學(xué)研究工作報(bào)道始于21世紀(jì)開元年代，近10年的論文發(fā)表量急劇增加，約占國(guó)際文獻(xiàn)量的20%～25%。同樣，關(guān)于空氣顆粒物的毒理學(xué)研究，2008年北京奧運(yùn)會(huì)后，這個(gè)問(wèn)題受到各界重視，毒理學(xué)研究受到廣泛期待，在中國(guó)是一個(gè)正在升起的毒理學(xué)新領(lǐng)域。

圖1 中國(guó)學(xué)者在國(guó)際上發(fā)表的毒理學(xué)相關(guān)論文數(shù)量（數(shù)據(jù)來(lái)源NCBI Pubmed）.

圖2 中國(guó)毒理學(xué)工作者在不同毒理學(xué)領(lǐng)域發(fā)表的論文數(shù)量（數(shù)據(jù)來(lái)源NCBI Pubmed）.

美國(guó)較早就開始實(shí)施“國(guó)家毒理學(xué)計(jì)劃”，2007年美國(guó)國(guó)家科學(xué)院發(fā)表的《21世紀(jì)毒性測(cè)試：遠(yuǎn)景和策略》，是具有里程碑意義的報(bào)告，也宣告毒理學(xué)新的時(shí)代的來(lái)臨。由此，中國(guó)的毒理學(xué)工作者面臨巨大的挑戰(zhàn)和前所未有的機(jī)遇。中國(guó)的毒理學(xué)學(xué)科當(dāng)前面臨的一個(gè)最大的困局是在國(guó)家的學(xué)科體系中的定位問(wèn)題，目前只在預(yù)防醫(yī)學(xué)體系下設(shè)立了“衛(wèi)生毒理學(xué)”學(xué)科，而且只有在這個(gè)學(xué)科名稱下可以招生、教學(xué)、人才培養(yǎng)和人才評(píng)價(jià)。很顯然，“衛(wèi)生毒理學(xué)”包容不了“毒理學(xué)”廣博的內(nèi)涵和范疇。例如，以衛(wèi)生毒理學(xué)專業(yè)招收和培養(yǎng)藥物毒理學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)、生態(tài)毒理學(xué)等專業(yè)學(xué)科人才，會(huì)有很大的局限性，需要建立更大的毒理學(xué)學(xué)科，形成毒理學(xué)整體的科學(xué)研究、教學(xué)與人才培養(yǎng)體系。中國(guó)仍然是一個(gè)發(fā)展中國(guó)家，社會(huì)經(jīng)濟(jì)建設(shè)還處于高速發(fā)展期，工業(yè)污染嚴(yán)重、環(huán)境惡化導(dǎo)致全國(guó)大面積的霧霾籠罩很難在短期內(nèi)治理扭轉(zhuǎn)，受影響的人群數(shù)目將大大超過(guò)歷史上任何一次重大污染事件，這將是我國(guó)毒理學(xué)領(lǐng)域研究人員的一個(gè)工作重點(diǎn)之一。

毒理學(xué)研究是一個(gè)全鏈條模式，從毒性效應(yīng)、毒作用機(jī)制到防治技術(shù)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。關(guān)于毒理學(xué)研究，其中有幾個(gè)問(wèn)題值得思考：①有很多的有毒物質(zhì)，人體接觸后的毒性效應(yīng)是一個(gè)長(zhǎng)期慢性的發(fā)生過(guò)程，而已有的研究很多是專注于急性毒性機(jī)制，并試圖用急性毒性機(jī)制去闡述或解釋長(zhǎng)期或遠(yuǎn)后效應(yīng)，這勢(shì)必會(huì)造成較大的偏差。②大劑量染毒的實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)，外推低水平、低劑量暴露風(fēng)險(xiǎn)，尤其是人群低劑量化學(xué)物混合暴露的健康影響，其風(fēng)險(xiǎn)模型的不確定性等問(wèn)題[7]。③有毒有害物質(zhì)種類繁多，需要開展大規(guī)模的比對(duì)研究，或通過(guò)高通量技術(shù)，揭示其中的共性機(jī)制問(wèn)題，并將物質(zhì)的物理和化學(xué)特性融入到機(jī)制之中。④各種生命“組學(xué)”在毒理學(xué)研究中的應(yīng)用已有大量的報(bào)道，但很多的研究報(bào)告仍然停留在對(duì)結(jié)果數(shù)據(jù)的簡(jiǎn)單描述或給一個(gè)不確定性的結(jié)論，對(duì)毒理機(jī)制的認(rèn)知度缺乏顯著提升，并沒(méi)有體現(xiàn)出“組學(xué)”技術(shù)的應(yīng)用價(jià)值。⑤復(fù)合毒性效應(yīng)及機(jī)制，這是一個(gè)很早就提出的問(wèn)題，也是毒理學(xué)的一個(gè)重要問(wèn)題。⑥氧化應(yīng)激無(wú)疑是多種類物質(zhì)普遍性毒作用環(huán)節(jié)，但是同樣的氧化應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制，不同物質(zhì)所表現(xiàn)出的毒效應(yīng)終點(diǎn)不盡相同，防治策略上的考慮更是有很大的差異。因此，開展機(jī)制研究還需要將氧化應(yīng)激與其他環(huán)節(jié)的作用一并考慮。⑦毒理機(jī)制的研究策略上，如何將細(xì)胞水平的研究與組織和整體研究相結(jié)合。細(xì)胞層面上存在細(xì)胞漿和細(xì)胞核信號(hào)機(jī)制的交互作用，組織層面上存在實(shí)質(zhì)細(xì)胞與間質(zhì)或微環(huán)境的交互作用，病變細(xì)胞對(duì)正常細(xì)胞特別是具有增殖潛能的干細(xì)胞的功能的影響。⑧需要加強(qiáng)轉(zhuǎn)化毒理的研究，尤其是對(duì)于我國(guó)急切需要發(fā)展解決健康問(wèn)題、阻礙經(jīng)濟(jì)發(fā)展困境問(wèn)題的創(chuàng)新科學(xué)技術(shù)。比如生物標(biāo)志物、防治靶標(biāo)等基礎(chǔ)研究成果，不能終止在論文發(fā)表階段。將更多的毒理學(xué)基礎(chǔ)研究成果，通過(guò)轉(zhuǎn)化研究更快地服務(wù)于社會(huì)和人類健康，體現(xiàn)出學(xué)科的社會(huì)價(jià)值。

國(guó)家整體仍然面臨來(lái)自環(huán)境和經(jīng)濟(jì)發(fā)展等所帶來(lái)的巨大健康危害因素的壓力，而且在相對(duì)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)難以扭轉(zhuǎn)，與此同時(shí)人們對(duì)健康生活的追求更加嚴(yán)苛，社會(huì)對(duì)毒理學(xué)知識(shí)和技術(shù)的需求還在不斷增加。毒理學(xué)學(xué)科發(fā)展面臨前所未有的機(jī)遇，將承受更多的社會(huì)責(zé)任，重大社會(huì)需求和科學(xué)研究創(chuàng)新是牽引毒理學(xué)學(xué)科快速發(fā)展的不竭動(dòng)力。

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Outline of advances in toxicology in China and brief discussion on toxicological research

ZHOU Ping-kun
（Institute of Radiation Medicine,Academy of Military Medical Sciences,Chinese Society of Toxicology, Beijing 100850,China）

In the early 1950s，China′s modern industry and national defense developed rapidly.While toxicological research，represented by occupational toxicology，radiological toxicology and military toxicology，was initiated.Along with the expansion of industrial and agricultural activities and production，high-speed economic development，and the changes of the environment and lifestyles，the objects and content of toxicological research have also been expanded.Subdisciplines of toxicology have kept emerging，and an integrated toxicological discipline and research system has been established.Toxi?cological research has become an active area in China.Toxicological publications from China have accounted for about 10%to 20%of total international toxicological research papers in the recent ten years.Toxicologists in China have paid much attention to the toxicities and biological safety of new materials and emerging pollutants，such as nanomaterials and fine particles in the air.Some toxicological research was discussed in this paper.

toxicology;toxicants;toxicity;pollutants;air fine particles;health risk

ZHOU Ping-kun，E-mail：zhoupk@bmi.ac.cn

R99

A

1000-3002-（2016）12-1250-04

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.12.003

2016-12-27接受日期：2016-12-30）

（本文編輯：齊春會(huì)）

周平坤，E-mail：zhoupk@bmi.ac.cn