EV-71型疫苗接種前后濟(jì)寧市手足口病發(fā)病和病原學(xué)變化研究

顏丙新，顏丙芳，王體輝，田曉媛，馬利君，張國清，駱蘭榮，姜文國，孫喜紅

(1. 濟(jì)寧市疾病預(yù)防控制中心地方病防制科，山東 濟(jì)寧 272000； 2. 泗水縣中醫(yī)院口腔科，山東 泗水 273200； 3. 濟(jì)寧市疾病預(yù)防控制中心傳染病防制科，山東 濟(jì)寧 272000； 4. 濟(jì)寧市疾病預(yù)防控制中心免疫規(guī)劃科，山東 濟(jì)寧 272000)

手足口病(hand-foot-and-mouth disease，HFMD)是由腸道病毒(enterovirus，EV)感染引起的一種兒童常見傳染病，5歲以下兒童多發(fā)。主要致病血清型包括柯薩奇病毒(coxsackievirus，CV)A組4、5、6、7、9、10、16型和B組1、2、3、5型，?？刹《?echovirus)的部分血清型和腸道病毒71型(enterovirus 71，EV-71型)等，其中以CV-A16型和EV-71型最為常見，重癥及死亡病例多由EV-71型所致[1]。2016年8月濟(jì)寧市正式啟動EV-71型疫苗接種工作，推薦6月齡～5歲兒童進(jìn)行接種預(yù)防。研究分析EV-71型疫苗接種前后手足口病病原學(xué)變化特征，及早認(rèn)識EV-71型疫苗接種后手足口病流行趨勢，以期為調(diào)整手足口病防控措施和多價手足口病疫苗的研發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2012—2021年濟(jì)寧市手足口病及重癥發(fā)病資料來源于中國疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)，統(tǒng)計2012—2021年手足口病發(fā)病數(shù)和發(fā)病率；手足口病、重癥病例、死亡病例病原學(xué)數(shù)據(jù)來源于濟(jì)寧市手足口病監(jiān)測數(shù)據(jù)。2016—2021年EV-71型疫苗接種資料來源于山東省免疫規(guī)劃信息平臺，統(tǒng)計2016—2021年的接種劑次數(shù)并估算接種率。

1.2 方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 手足口病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《手足口病診療指南》(2010版和2018版)[1-2]，以臨床診斷結(jié)果為主，腸道病毒特異性核酸檢查輔助診斷[3]。

1.2.2 病原學(xué)監(jiān)測 每月由市(縣、區(qū))疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)對轄區(qū)內(nèi)報告的手足口病病例采集5份糞便標(biāo)本(當(dāng)月病例數(shù)少于5例時全部采集)并開展流行病學(xué)調(diào)查；所有重癥及死亡病例由濟(jì)寧市疾病預(yù)防控制中心即時流調(diào)、采樣。用RT-PCR法進(jìn)行腸道病毒檢測，陽性再用EV-71和CV-A16引物進(jìn)行分型[4]。

1.2.3 EV-71型疫苗接種率估算方法 根據(jù)疫苗接種報表資料中的EV-71型疫苗接種劑次數(shù)，假設(shè)每名兒童平均接種2劑，將報告接種劑次數(shù)除以2，獲得報告接種兒童數(shù)；然后用報告接種兒童數(shù)除以6月齡～5歲兒童應(yīng)接種人口數(shù)，獲得估算接種率[5-6]。

1.2.4 EV-71型估算發(fā)病率 估算發(fā)病率[5]=(某年6月齡～5歲兒童手足口發(fā)病數(shù)×該年EV-71型檢出率)/某年6月齡～5歲兒童數(shù)×K,K=100 000/10萬。

1.3 統(tǒng)計方法 應(yīng)用Microsoft Excel 2007對數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，用描述性流行病學(xué)研究方法對濟(jì)寧市2012—2021年手足口病發(fā)病數(shù)、發(fā)病率和病原學(xué)進(jìn)行描述，比較EV-71型疫苗使用前后手足口病發(fā)病數(shù)、發(fā)病率和病原學(xué)變化特征。

2 結(jié)果

2.1 疫苗接種前后手足口病發(fā)病情況 2012—2021年濟(jì)寧市報告6月齡～5歲兒童手足口病43 030例，EV-71型估算發(fā)病數(shù)8 557例。6月齡～5歲兒童手足口病發(fā)病率為658.93/10萬，2018年發(fā)病率最高，2021年發(fā)病率最低。EV-71型估算發(fā)病率為131.04/10萬，2017年估算發(fā)病率最高，2021年最低。

2012—2016年EV-71型估算年平均發(fā)病率為109.71/10萬,2017—2021年EV-71型估算年平均發(fā)病率為150.84/10萬,發(fā)病率上升了41.13/10萬,各年度EV-71型估算發(fā)病率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5 192.77，P<0.001)。

2012—2016年EV-71型檢出率平均為20.90%,2017—2021年EV-71型檢出率平均為21.25%,檢出率上升了0.35%,各年度EV-71型檢出率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=800.29，P<0.001)。見表1、圖1。

表1 2012—2021年濟(jì)寧市EV-71型疫苗接種前后6月齡～5歲兒童手足口病發(fā)病情況

2.2 疫苗接種前后手足口病病原學(xué)情況 2012—2021年實驗室診斷病例4 331例，其中EV-71型1 208例(占27.89%)，CV-A16型1 498例(占34.59%)，非EV-71非CV-A16型1 625例(占37.52%)。EV-71型疫苗接種前手足口病EV-71型占比為30.47%，接種后EV-71型占比為25.67%，下降了4.80%。優(yōu)勢毒株為EV-71型的年份是2013年和2017年；優(yōu)勢毒株為CV-A16型的年份是2016、2018、2019和2020年；優(yōu)勢毒株為非EV-71非CV-A16型的年份是2012、2014、2015和2021年。2017年以前，EV-71型大體隔年流行，2018年以后EV-71型逐年下降。各年度不同毒株間病原學(xué)構(gòu)成差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1 664.85，P<0.001)。見表2、圖2。

表2 2012—2021年濟(jì)寧市EV-71型疫苗接種前后手足口病病原學(xué)結(jié)果

圖2 2012—2021年濟(jì)寧市手足口病病原學(xué)構(gòu)成比

2.3 手足口病重癥病例病原學(xué)特征 2012—2021年共報告重癥病例85例(包括死亡病例1例)，采集糞便標(biāo)本85份，陽性80例，EV-71型61份(其中4份為EV-71型和CV-A16型混合感染)，占76.25%，為手足口病重癥主要病原菌。2018年開始EV-71型占比逐年降低。見表3。

表3 2012—2021年濟(jì)寧市手足口病重癥病例陽性糞便標(biāo)本及檢出病原菌情況

2.4 EV-71型疫苗接種情況 2016—2021年濟(jì)寧市累計接種EV-71型疫苗643 736劑次，平均估算接種率為7.98%，2018年估算接種率最高，2016年估算接種率最低。見表4。

表4 2016—2021年濟(jì)寧市EV-71型疫苗接種情況

3 討論

濟(jì)寧市2016年8月正式啟動接種EV-71型疫苗。家長前期對疫苗認(rèn)可度較低，4個月僅接種8 370劑次，接種劑次較少，故本研究以2012—2016年為疫苗接種前期，2017—2021年為疫苗接種后期進(jìn)行統(tǒng)計分析。

濟(jì)寧市自2012年起手足口病發(fā)病率逐漸升高，2018年達(dá)到高峰，然后逐年降低。2020年新型冠狀病毒肺炎疫情以來，防控措施落實嚴(yán)格，群眾養(yǎng)成良好衛(wèi)生習(xí)慣，各種傳染病大幅下降，2021年手足口病發(fā)病率最低。接種EV-71型疫苗前，2013年EV-71型估算發(fā)病率最高， 2015年次之，大體隔年流行。接種EV-71型疫苗后，2017年EV-71型估算發(fā)病率達(dá)到高峰，隨著接種率的提高，EV-71型估算發(fā)病率呈下降趨勢，2021年最低。接種EV-71型疫苗后，2017年EV-71型估算發(fā)病率和2018年手足口病發(fā)病率不僅沒有下降，反而升高，可能與EV-71型隔年流行和EV-71型疫苗接種率低有關(guān)。

手足口病不同年份流行的毒株不同[6-7]，各型別之間沒有交叉免疫力[1]。2012—2016年手足口病優(yōu)勢毒株交替出現(xiàn)；2017—2021年EV-71型占比逐漸降低，CV-A16型和非EV-71非CV-A16型占比升高；2019年和2020年CV-A16型占比超過60%；2021年非EV-71非CV-A16型占比超過50%。研究[8]表明，EV-71型疫苗接種2～3年達(dá)到一定的疫苗覆蓋率后才可能對手足口病的流行產(chǎn)生影響，因此2018年可能是一個轉(zhuǎn)折年，后續(xù)應(yīng)持續(xù)開展手足口病發(fā)病和病原學(xué)監(jiān)測，密切關(guān)注手足口病發(fā)病和病原學(xué)變化。

接種EV-71型疫苗能預(yù)防手足口病EV-71型感染， 降低重癥和死亡風(fēng)險[9]。濟(jì)寧市EV-71型疫苗接種率2017年上升較明顯，2018年最高，但整體接種率較低，僅高于部分地區(qū)[5,10-12]。研究[5,7]顯示，EV-71型病毒的基本再生數(shù)R0=2.93(IQR: 2.64～3.26)，理論上阻斷人群傳播所需接種率為91%(85%～94%)，濟(jì)寧市EV-71型疫苗接種率遠(yuǎn)低于該數(shù)值，應(yīng)加大疫苗宣傳力度，爭取獲得更多兒童家長認(rèn)可。

綜上所述，接種EV-71型疫苗后，濟(jì)寧市EV-71型估算發(fā)病率呈下降趨勢，優(yōu)勢毒株以CV-A16型和非EV-71非CV-A16型為主。目前尚沒有針對手足口病的特異性抗病毒藥物，EV-71型疫苗僅對EV-71型手足口病有免疫力，對其他型別沒有交叉免疫力。因此，針對5歲以下兒童的家長開展手足口病健康教育宣傳[13-16]，增強防病意識，有助于提高EV-71型疫苗接種率[17-18]，降低手足口病重癥和死亡風(fēng)險。由于監(jiān)測數(shù)據(jù)缺乏，本研究無法對非EV-71非CV-A16型腸道病毒進(jìn)一步分型，建議衛(wèi)生行政部門調(diào)整手足口病病原學(xué)監(jiān)測內(nèi)容，細(xì)化病毒分型檢測，密切監(jiān)測手足口病發(fā)病和病原學(xué)變化趨勢[19]，為手足口病的防控和多價疫苗研究提供科學(xué)依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。