內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素與妊娠期高血壓疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

王桃桃，祁文瑾

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科，云南 昆明 650000)

[圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)研究]

內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素與妊娠期高血壓疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

王桃桃，祁文瑾

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科，云南 昆明 650000)

妊娠期高血壓疾病(HDCP)是妊娠期特有的疾病，可造成孕產(chǎn)婦子癇發(fā)作，產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后出血，胎兒窘迫，甚至死亡，對母嬰危害極大。脂肪組織是脂質(zhì)儲(chǔ)存的場所，可分泌脂肪細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素(IL)、瘦素等，參與調(diào)節(jié)糖脂代謝及炎癥反應(yīng)。內(nèi)脂素(visfatin)和網(wǎng)膜素(omentin)是近幾年新發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，文獻(xiàn)報(bào)道其可能對HDCP的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生影響，但結(jié)論并未統(tǒng)一。

脂肪細(xì)胞因子；內(nèi)脂素；網(wǎng)膜素；妊娠期高血壓疾病

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)是產(chǎn)科常見疾患，發(fā)病率為3%～8%，可造成孕產(chǎn)婦子癇發(fā)作，產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后出血，胎兒窘迫，生長受限等，是導(dǎo)致產(chǎn)婦和胎兒死亡的最常見原因[1]。目前認(rèn)為HDCP的發(fā)生與滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲異常、免疫調(diào)節(jié)功能異常、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、胰島素抵抗、遺傳因素和營養(yǎng)因素有關(guān)，國內(nèi)外已有大量關(guān)于腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)、瘦素等在HDCP患者血清及胎盤組織中高表達(dá)的文獻(xiàn)報(bào)道，證實(shí)HDCP的發(fā)生與炎癥反應(yīng)或/和胰島素抵抗有關(guān)[2-4]，但其確切發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。其中，脂肪因子在HDCP中的作用逐漸引起重視，作為新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，內(nèi)脂素和網(wǎng)膜素與HDCP的相關(guān)關(guān)系倍受關(guān)注，多數(shù)研究認(rèn)為內(nèi)脂素和網(wǎng)膜素與HDCP相關(guān)，二者均通過影響胰島素抵抗或參與機(jī)體炎癥反應(yīng)參與了HDCP的發(fā)生發(fā)展。也有學(xué)者持不同意見，認(rèn)為內(nèi)脂素和網(wǎng)膜素與HDCP無關(guān)。現(xiàn)就內(nèi)脂素和網(wǎng)膜素與HDCP相關(guān)關(guān)系進(jìn)展綜述如下。

1內(nèi)脂素與妊娠期高血壓疾病

1.1內(nèi)脂素的生物學(xué)特性

內(nèi)脂素是近幾年才開始研究的細(xì)胞因子。人類的內(nèi)脂素基因位于7q22，全長34.7kb，包含11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子，其5’端有兩個(gè)特殊的啟動(dòng)子區(qū)，近端啟動(dòng)子長約1.4kb，富含GC，有多個(gè)轉(zhuǎn)錄結(jié)合起始位點(diǎn)，遠(yuǎn)端啟動(dòng)子長約1.6kb，富含AT，含有多個(gè)TATA、CAAT盒及轉(zhuǎn)錄結(jié)合起始位點(diǎn)，兩個(gè)啟動(dòng)子區(qū)都富含多種激素和化學(xué)應(yīng)答調(diào)控元件。有資料指出內(nèi)脂素是由473個(gè)氨基酸殘基組成的可分泌蛋白，呈結(jié)晶狀結(jié)構(gòu)，主要以3種形式存在：與煙堿胺轉(zhuǎn)磷酸核糖基酶抑制劑結(jié)合，與煙堿單核苷酸結(jié)合或者游離存在，三者均主要在內(nèi)臟脂肪組織及巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，在肝、腎、心臟、骨髓、淋巴細(xì)胞、胎盤、胎膜也存在不同程度表達(dá)。研究證實(shí)內(nèi)脂素具有類胰島素活性，參與糖代謝，促進(jìn)脂肪的形成與分泌，其在血漿中的含量與內(nèi)臟脂肪的多少呈正相關(guān)。

1.2內(nèi)脂素與妊娠期高血壓疾病

國內(nèi)外學(xué)者對血清內(nèi)脂素與HDCP關(guān)系的研究結(jié)果主要有以下幾種。①內(nèi)脂素的表達(dá)異常與HDCP有相關(guān)性且和病情輕重成正比：內(nèi)脂素作為一種近幾年新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，已被證實(shí)可通過結(jié)合胰島素受體的非胰島素結(jié)合部位并激活胰島素受體信號通路，模擬胰島素作用，通過胰島素抵抗來參與HDCP的發(fā)生[5]。Zulfikaroglu等測定了32例子癇前期(preeclampsia，PE)患者、32例正常孕婦及32例未妊娠婦女血清中內(nèi)脂素的含量，結(jié)果顯示PE患者血清內(nèi)脂素水平顯著高于正常孕婦組(P<0.001)和未妊娠婦女組(P<0.001)，且重度PE組顯著高于輕度PE組(P<0.001)。②內(nèi)脂素的表達(dá)異常與HDCP有相關(guān)性且和病情輕重成反比：HU等的研究結(jié)果證實(shí)PE患者血清內(nèi)脂素水平顯著低于非妊娠婦女(P<0. 05)和正常妊娠婦女(P<0. 05)，并且重度PE患者血清內(nèi)脂素水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于輕度PE患者(P<0.05)；王江玲等選取重度PE患者30 例、輕度PE患者30 例及正常孕婦40 例，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)( ELISA) 法檢測孕婦血清內(nèi)脂素濃度，得出了同HU一致的結(jié)論，因而認(rèn)為內(nèi)脂素可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的成熟，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成。當(dāng)內(nèi)脂素水平下降時(shí)，平滑肌細(xì)胞的成熟與微血管形成過程受到干擾，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，進(jìn)而導(dǎo)致HDCP的發(fā)生。③內(nèi)脂素的表達(dá)異常與HDCP有相關(guān)性但與病情輕重關(guān)系不明：研究證實(shí)內(nèi)脂素不僅作為脂肪細(xì)胞因子發(fā)揮作用，而且可作為趨化因子通過旁分泌途徑使巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化，進(jìn)而釋放TNF-α、IL-6等炎性因子，導(dǎo)致血管炎性反應(yīng)增強(qiáng)，參與HDCP的發(fā)生[6]。 Zorba等[7]選取38例PE孕婦和38例無妊娠期合并癥的正常孕婦，測定其血清內(nèi)脂素含量，結(jié)果顯示PE患者血清內(nèi)脂素含量較正常孕婦顯著升高(P<0. 001)。④內(nèi)脂素的表達(dá)量和HDCP無相關(guān)性：Mazaki-Tovi等通過研究指出母體血清中內(nèi)脂素濃度在PE患者和正常孕婦中的差別并無顯著意義；而蘇文華等對妊娠期高血壓組、輕度PE組、重度PE組及正常對照組胎兒臍血血清中的內(nèi)脂素含量進(jìn)行比較，三組之間血清內(nèi)脂素含量無顯著差異，分析其原因，可能與胎盤屏障的保護(hù)作用有關(guān)。

關(guān)于胎盤內(nèi)脂素表達(dá)與HDCP關(guān)系的研究較少，主要有以下三種結(jié)果：①內(nèi)脂素的表達(dá)異常與HDCP有相關(guān)性且和病情輕重成正比：王江玲等通過檢測胎盤內(nèi)脂素蛋白及mRNA的表達(dá)證實(shí)，胎盤內(nèi)脂素蛋白及mRNA相對表達(dá)量隨PE程度的加重而逐漸升高，提示內(nèi)脂素在HDCP的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，并且可作為判斷HDCP發(fā)生發(fā)展程度的指標(biāo)，但該結(jié)論和血清內(nèi)脂素與HDCP的關(guān)系相反。②HDCP患者胎盤內(nèi)脂素含量升高但與病情輕重關(guān)系不明：原瑋等對29例PE患者和20例正常孕婦采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)檢測胎盤組織內(nèi)脂素mRNA的表達(dá)水平，結(jié)果顯示PE患者胎盤組織內(nèi)脂素 mRNA 的表達(dá)水平顯著高于正常孕婦，兩者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。③HDCP患者胎盤內(nèi)脂素含量降低且與病情輕重關(guān)系不明：Kim等[8]對PE患者及正常孕婦各20例分別使用RT-PCR、免疫組織化學(xué)和免疫印記測定胎盤組織中內(nèi)脂素的表達(dá)，結(jié)果均顯示PE患者胎盤內(nèi)脂素含量低于正常孕婦(P<0.05)，與國內(nèi)研究存在差異，分析其原因，可能與國內(nèi)研究樣本量少或者人種本身有關(guān)，但確切原因還需更多研究證實(shí)。

2網(wǎng)膜素與妊娠期高血壓疾病

2.1網(wǎng)膜素的生物學(xué)特性

網(wǎng)膜素是2003年由美國馬里蘭大學(xué) Yang 等發(fā)現(xiàn)的特異性表達(dá)于網(wǎng)膜脂肪組織的細(xì)胞因子，主要在內(nèi)臟脂肪中表達(dá)。網(wǎng)膜素蛋白的序列分析表明：其全長1269 bp，編碼313個(gè)氨基酸的肽鏈，其中含有一分泌的信號序列和一纖維蛋白原相關(guān)區(qū)域。它有兩種基因型，分別被命名為網(wǎng)膜素-1和網(wǎng)膜素-2，兩者具有83%的氨基酸同源性，均位于染色體lq22-q23區(qū)，而前者是血液循環(huán)中的主要存在形式，核酸分子雜交免疫印跡實(shí)驗(yàn)分析表明前者在胎盤呈現(xiàn)高表達(dá)。研究證實(shí)，網(wǎng)膜素-1具有調(diào)節(jié)代謝、炎癥及改善胰島素抵抗等生物學(xué)功能，因此，其也被視為機(jī)體在代謝失衡狀態(tài)下的一種保護(hù)性因子。

2.2網(wǎng)膜素和妊娠期高血壓疾病

目前國內(nèi)外學(xué)者對血清網(wǎng)膜素與HDCP關(guān)系的研究進(jìn)展主要分為兩方面：①網(wǎng)膜素表達(dá)異常與HDCP的發(fā)生有相關(guān)性且和病情輕重成正比：多數(shù)學(xué)者認(rèn)為HDCP的發(fā)生與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血管細(xì)胞因子合成障礙有關(guān)，炎性介質(zhì)如TNF、IL-6、極低密度脂蛋白等可促進(jìn)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致類脂過氧化物持續(xù)生成，從而引起血管內(nèi)皮損傷。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，血管舒張因子前列環(huán)素分泌減少，縮血管因子血栓素A2分泌增加，導(dǎo)致患者全身小動(dòng)脈痙攣，而前列環(huán)素與血栓素A2比例下降，提高了血管緊張素Ⅱ的敏感性，使血壓升高。網(wǎng)膜素可通過抑制p38、應(yīng)激活化蛋白激酶的激活和環(huán)氧合酶同工酶的合成及過氧化物的產(chǎn)生而抑制血管細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)，使一氧化碳(NO)增多并促進(jìn)血管的舒張[9]，提示網(wǎng)膜素可能通過抑制炎癥反應(yīng)來影響HDCP的進(jìn)展。Liu等[10]對128例PE患者和96例正常孕婦血清網(wǎng)膜素-1水平進(jìn)行測定，結(jié)果顯示相比于正常對照組來說，PE患者血清網(wǎng)膜素-1水平顯著降低，并且重度PE組顯著低于輕度PE組；程波等選取正常健康孕婦、輕度PE孕婦、重度PE孕婦各30例，采用ELISA法檢測所得血漿網(wǎng)膜素水平分別為(400.05±211.90)ng/L、(307.03±230.34)ng/L、(155.84±20.71)ng/L，三組兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，重度PE組最低，健康組最高。提示網(wǎng)膜素可能作為獨(dú)立的一種生物標(biāo)記來影響子癇前期的發(fā)生發(fā)展和嚴(yán)重程度。②網(wǎng)膜素表達(dá)異常與HDCP的發(fā)生有相關(guān)性但和病情輕重關(guān)系不明：黃瑞等用ELISA法測定了42例高血壓患者血漿網(wǎng)膜素-1水平，并將其與胰島素抵抗指數(shù)做相關(guān)性分析，結(jié)果顯示高血壓組患者的網(wǎng)膜素-1水平顯著低于健康對照組，血漿網(wǎng)膜素-1水平與體重指數(shù)、胰島素抵抗指數(shù)、收縮壓呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為HDCP 患者存在胰島素抵抗，而高胰島素血癥可導(dǎo)致NO合成下降和脂質(zhì)代謝紊亂，影響前列腺素E2的合成，增加外周血管阻力并升高血壓，網(wǎng)膜素-1可能通過胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)介導(dǎo)影響血管內(nèi)皮功能，進(jìn)而影響血壓水平。目前未見關(guān)于胎盤網(wǎng)膜素表達(dá)與HDCP相關(guān)關(guān)系的研究報(bào)道。

3內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和妊娠期高血壓疾病

關(guān)于內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素兩者在HDCP發(fā)生中的相互作用，目前研究較少：邱曉菲選取妊娠期高血壓、輕度PE、重度PE及正常孕婦各30例，對其母血及臍血中內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素含量進(jìn)行測定，結(jié)果顯示：重度PE組血清內(nèi)脂素含量明顯高于輕度PE組和妊娠期高血壓組，輕度PE組血清內(nèi)脂素含量明顯高于妊娠期高血壓組；重度PE組血清網(wǎng)膜素含量明顯低于輕度PE組和妊娠期高血壓組，輕度PE組血清網(wǎng)膜素含量明顯低于妊娠期高血壓組；HDCP患者血清網(wǎng)膜素含量同內(nèi)脂素含量之間呈負(fù)相關(guān)；內(nèi)脂素和網(wǎng)膜素在HDCP患者新生兒臍血中的含量不存在顯著差異；HDCP患者體內(nèi)存在炎癥損傷，其損傷與內(nèi)脂素的高表達(dá)及網(wǎng)膜素的低表達(dá)有關(guān)。上述結(jié)果提示內(nèi)脂素和網(wǎng)膜素均參與了HDCP的發(fā)生和發(fā)展，且二者之間呈負(fù)相關(guān)。熊海亮的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明空腹內(nèi)脂素水平主要受收縮壓影響，空腹網(wǎng)膜素水平主要受胰島素抵抗指數(shù)和舒張壓影響，而腰圍、胰島素抵抗指數(shù)、血尿酸是高糖刺激下血清網(wǎng)膜素的影響因素，提示內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素可能通過加重胰島素抵抗、影響血管舒縮功能、造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷和促進(jìn)動(dòng)脈硬化形成等多種途徑參與了高血壓的發(fā)生和發(fā)展。

綜上所述，內(nèi)脂素和網(wǎng)膜素均可通過影響炎性因子的產(chǎn)生以及影響機(jī)體對胰島素的敏感性來介導(dǎo)HDCP發(fā)生和發(fā)展，而兩者之間又呈現(xiàn)負(fù)性相關(guān)關(guān)系，內(nèi)脂素傾向于一種有害因子而網(wǎng)膜素更傾向于一種保護(hù)因子。但關(guān)于這兩種細(xì)胞因子作用于HDCP的具體機(jī)制仍沒有定論，特別是內(nèi)脂素與HDCP的相關(guān)關(guān)系，國內(nèi)外學(xué)者給出了不同甚至相反的結(jié)論。內(nèi)脂素與網(wǎng)膜素相結(jié)合是否促進(jìn)了HDCP的發(fā)生，兩者在HDCP的致病作用中究竟是相互協(xié)同還是相互抑制，具體的作用機(jī)制，都需更多研究證實(shí)。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：王慰敏]

Research progress of relationship between visfatin and omentin and hypertensive disorder complicating pregnancy

WANG Tao-tao, QI Wen-jin

(DepartmentofObstetrics,TheFirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalCollege,YunnanKunming650000,China)

Hypertensive disorder complicating pregnancy (HDCP) is a pregnancy-specific disease. It can cause maternal epilepsy, postpartum hemorrhage, fetal distress, and even death. It’s very harmful to mother and infant. Adipose tissue is a place of lipid storage, and can secrete adipocytokines such as tumor necrosis factor (TNF), interleukin (IL), leptin and so on. These adipocytokines participate in the regulation of metabolism and inflammatory. Visfatin and omentin are newly discovered cytokines in recent years. It is reported that they can have an impact on the occurrence and development of HDCP, but the conclusion is not unified.

adipocytokines; visfatin; omentin; hypertensive disorder complicating pregnancy (HDCP)

2017-01-13

王桃桃(1991—)，女，昆明醫(yī)科大學(xué)在讀研究生，主要從事為圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的研究。

祁文瑾，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.08.047

R714.2

A

1673-5293(2017)08-1025-03