關(guān)注抗菌藥物的心臟毒性

相里薈君　張明濤

隨著抗菌藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，許多感染性疾病的死亡率大幅度下降。但抗菌藥物應(yīng)用的同時，也引起很多不良反應(yīng)，其中心臟毒性倍受關(guān)注，雖然其發(fā)生率不高，但一旦發(fā)生可危及生命?？咕幬锏男呐K毒性包括室性心律失常、心肌炎、心包炎、心肌病、心臟傳導(dǎo)阻滯等［1］。包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(torsades de pointes,TdP)在內(nèi)的室性心律失常在心臟毒性中亦比較多見。

1 可引起心臟毒性的抗菌藥物種類

1.1 大環(huán)內(nèi)酯類 1984年，McComb等［2］首次報道1例二尖瓣置換術(shù)后患者靜脈滴注紅霉素引起心電圖QT間期延長，繼之發(fā)生TdP。此后，國外文獻已連續(xù)報道類似ADR。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素導(dǎo)致QT間期延長及TdP的能力最大。有報道的藥物包括紅霉素(靜脈滴注或口服)、克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、螺旋霉素、特立霉素等［1］。Milberg等在動物實驗中證實，致心律失常能力依次為：紅霉素>克拉霉素>阿奇霉素［3］。

1.2 氟喹諾酮類 引起室性心律失常的喹諾酮類藥物包括司帕沙星、格帕沙星、諾氟沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、加替沙星［4］。其中格帕沙星因投放市場后不久即引致7例心臟相關(guān)性死亡，因而從市場中撤回。據(jù)美國FDA收到的個案報道，誘發(fā)TdP的氟喹諾酮類按發(fā)生率依次為司帕沙星、格帕沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等［5］。相對而言，環(huán)丙沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星的TdP發(fā)生率低，是心臟毒性較小的氟喹諾酮類抗菌藥物。

1.3 抗真菌類藥物 唑類抗真菌藥酮康唑、氟康唑、伊曲康唑均可誘發(fā)QT間期延長及TdP［6,7］。亦有報道烯丙胺類抗真菌藥特比奈芬(terbinafine)引致QT間期延長及TdP［6］。

1.4 克林霉素 Gabel報道1例女性患者口服克林霉素后QT間期延長，反復(fù)出現(xiàn)TdP及心室顫動［8］。

1.5 其他抗菌藥物 有報道1例高齡女性患者口服SMZ-TMP引起QT間期延長及TdP；甲硝唑誘發(fā)室性、室上性心動過速者也有報道。林可霉素快速靜滴可引起惡性心律失常甚至心臟停搏。頭孢呋辛酯可致QT間期延長，但發(fā)生率極低(3例/千萬張?zhí)幏?。

2 抗菌藥物誘發(fā)QT間期延長及TdP的機制

2.1 電生理機制［1，9］ 心肌細胞膜上存在多種離子通道，分別調(diào)控內(nèi)向及外向離子流，在心肌電活動及機械收縮中發(fā)揮重要作用。

快速激活的延遲整流鉀電流(Ikr)是心室肌動作電位3相中的重要外向電流，它的存在促使動作電位2相(平臺相)結(jié)束，其通道蛋白質(zhì)由人類第7對染色體7q35-36位點上的基因HERG表達及調(diào)控。某些抗菌藥物具有阻滯心肌細胞膜上Ikr的電生理特性，使心肌復(fù)極明顯延緩，動作電位時間延長，在此基礎(chǔ)上導(dǎo)致QT間期延長，誘發(fā)早期后除極及其觸發(fā)活動，導(dǎo)致TdP。由抗菌藥物誘發(fā)的QT間期延長及TdP絕大多數(shù)是這一機制。然而少數(shù)情況下如靜脈用紅霉素，口服左氧氟沙星時，誘發(fā)TdP之前，QT間期亦可正常，也不存在能引起TdP的其他原因，其機制未明。

2.2 藥物相互作用［9,10］ 兩種或兩種以上易致TdP的藥物合用，可使其不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯增加。由于這些藥物均能不同程度地抑制IKr，合用后更易導(dǎo)致QT間期延長及TdP。這些藥物包括：抗心律失常藥物(胺碘酮、索他洛爾、奎尼丁、伊布利特、丙吡胺)、酮內(nèi)酯(泰利霉素)、大環(huán)內(nèi)酯(紅霉素、克拉霉素等)、氟喹諾酮(司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星等)、抗精神病藥物(吩噻嗪類)、抗抑郁藥物、5-羥色胺受體激動藥(阿米替林、多拉司瓊)等。

研究證明，紅霉素、氟康唑和西沙必利同為CYP3A4YA藥物代謝酶底物，紅霉素、氟康唑可抑制CYP3A4活性而使西沙必利代謝消除減少，血漿濃度上升，引起TdP，嚴重時可致心源性猝死。單用克拉霉素僅延長QT間期6 ms，加用西沙必利后則延長25 ms。紅霉素、克拉霉素與CYP3A4形成復(fù)合物作用最強，由此引發(fā)的不良反應(yīng)也最嚴重，羅紅霉素和交沙霉素等次之，最弱者為阿奇霉素。

3 抗菌藥物誘發(fā)心臟毒性的危險因素

心電圖QT間期延長及TdP是抗菌藥物最重要的心臟毒性，其產(chǎn)生機制復(fù)雜，大多同時存在其他危險因素。以下因素與抗菌藥物心臟毒性有關(guān)：

3.1 年齡 老年人較年輕人易感。

3.2 性別 女性患者對阻斷IKr的藥物有較高的敏感性，應(yīng)用鉀通道阻滯藥在女性比男性更容易引起TdP，大約2/3的藥物引起的TdP發(fā)生于女性。這可能是由于離子通道的蛋白質(zhì)表達及其功能亦受性激素特殊調(diào)節(jié)所致［9］。在新生兒中不存在性別差異。

3.3 抗菌藥物藥物劑量 氟喹諾酮類藥物誘發(fā)的心臟毒性呈劑量相關(guān)性，劑量越大，QT間期延長越明顯，隨后發(fā)生TdP的危險性也越大；紅霉素誘發(fā)的QT間期延長及TdP也呈劑量相關(guān)性。

3.4 電解質(zhì)紊亂 尤其存在低血鉀、低血鎂時，易誘發(fā)QT間期延長。

3.5 罹患疾病 原發(fā)性QT延長綜合征、各種原因所致的心動過緩、腦損傷，尤其是腦卒中、器質(zhì)性心臟病，尤其是慢性心力衰竭者，應(yīng)用氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物時發(fā)生QT間期延長的危險性上升。

3.6 肝腎功能障礙 肝腎功能障礙時，克拉霉素活性代謝產(chǎn)物蓄積，從而出現(xiàn)心臟毒性［11］。

3.7 合用能延長QT間期的其他藥物 Ⅰa類(奎尼丁、丙吡胺)、Ⅰc類(普羅帕酮)、Ⅲ類(胺碘酮、索他洛爾)抗心律失常藥物，某些抗精神病藥物、抗組胺藥物等與抗菌藥物合用時，誘發(fā)TdP的危險性增加。

4 預(yù)防

對于存在上述危險因素者，在需要使用抗菌藥物時，應(yīng)盡量避免應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類，如必須使用，應(yīng)行心電監(jiān)護。

氟喹諾酮類誘發(fā)的心臟毒性呈劑量相關(guān)性，劑量越大，血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)越大，QT延長越明顯，隨后發(fā)生TdP的危險性越大［12］。紅霉素的靜脈滴注速度與QT間期延長程度呈正相關(guān)，呈濃度依賴性。林可霉素和克林霉素的心臟毒性與給藥濃度大、速度過快有一定關(guān)系［13］。因此，這些抗菌藥物靜脈給藥時滴速不宜過快，劑量不宜過大。

對于原有QT間期延長的患者應(yīng)避免使用大環(huán)內(nèi)酯類和氟喹諾酮類抗生素。避免與其他能延長QT的藥物同時應(yīng)用。

5 治療

一旦發(fā)生TdP，應(yīng)立即停用相關(guān)抗菌藥物及其他可致QT間期延長的藥物。糾正同時存在的電解質(zhì)紊亂，尤其是低血鉀、低血鎂、低血氯。發(fā)生TdP可試用利多卡因靜脈注射，繼之靜脈滴注維持。心率緩慢時，應(yīng)用阿托品或異丙腎上腺素提高心率，必要時行臨時心臟起搏。當(dāng)TdP演變?yōu)樾氖翌潉訒r，立即電擊除顫。

參考文獻

［1］ 鄧萬俊.抗菌藥物的心臟毒性.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2005，25(3):263.

［2］ McComb JM.Campbell NPS，Cleland J.Recurrent tachycardia associated with QT prolongation after mitral valve replacement and its associationwithintravenous administration of erythromycin.Am J Cardiol，1984，54:922.

［3］ Milberg P，Eckardt L，Bruns HJ，et al.Divergent proarrhythmic potential of macrolide antibiotics despote silimlar QT prolongation:fast 3 repolarization prevents early after depolarixation and torsade de pointes.J Pharmacol Exp Ther,2002,303(1):218.

［4］ Tamargo J.Drug-induced torsade de points：from molecular biology to bedside.J Pharmacol,2000,83(1):1.

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［10］ 張忠魯.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、林可霉素、克林霉素的不良反應(yīng).醫(yī)師進修雜志,2005,28(11):5.

［11］ Lee KL，Jim MH，Tang SC，et al.QT prolongation andtorsades de pointes associatedwith clarithromycin.Am J Med,1998,104:395.

［12］ 鄧萬俊.氟喹諾酮類抗生素的心臟毒性.國外醫(yī)藥抗生素分冊，2004,25(5):198.

［13］ 楊玉芳,林玲,李梅.常見抗菌藥物的心臟毒性.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2007,27(10):1437.