達(dá)格列凈在心血管疾病治療中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

張秀華，鄧銳，黃才，黃光敏（百色市人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣西 百色 533000）

目前，心血管疾病引起的心力衰竭尚無治愈方法，患者病死率較高，只能采用藥物長期控制病情進(jìn)展［1］。確定心血管疾病的發(fā)病原因，再選擇針對(duì)性的藥物增強(qiáng)治療效果，改善心血管疾病患者的臨床癥狀，可降低病死率。糖尿病、高血壓等危險(xiǎn)因素是引發(fā)慢性心血管疾病的主要原因，大部分心血管疾病患者均存在糖尿病基礎(chǔ)疾病病史，故對(duì)心血管疾病合并糖尿病患者 需采取心血管疾病藥物、降糖藥物治療。而在治療過程中，有研究學(xué)者［2］發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈藥物對(duì)改善心血管疾病具有應(yīng)用前景，同時(shí)也越來越多研究人員對(duì)其治療效果展開相應(yīng)的研究。

1 達(dá)格列凈藥理學(xué)和藥動(dòng)學(xué)

達(dá)格列凈是一種新型的抗糖尿病藥物，也是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，通過抑制鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2，使腎內(nèi)促進(jìn)葡萄糖重吸收的蛋白質(zhì)活性被激活，發(fā)揮腎臟重吸收葡萄糖的抑制作用。達(dá)格列凈選擇性抑制腎臟近曲小管中鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2，阻斷血液中葡萄糖與鈉的重吸收，促進(jìn)葡萄糖在腎內(nèi)代謝，增加糖分泌入尿液的功能，以此降低血液中葡萄糖濃度，也降低患者的血糖水平［3］。健康人群口服達(dá)格列凈后蛋白結(jié)合率達(dá)到91%，達(dá)峰時(shí)間最大值為1～2 h，生物利用率為78%，主要在肝臟經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基轉(zhuǎn)移酶代謝，部分藥物經(jīng)其他酶代謝，血漿終末半衰期為12.9 h。達(dá)格列凈對(duì)腎功能要求較高，腎功能不全患者口服該藥物后平均系統(tǒng)暴露高于腎功能正常患者，同時(shí)腎功能障礙程度與藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)24 h的尿糖排泄量呈反比，腎功能障礙越嚴(yán)重，藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)24 h的尿糖排泄量越少。

2 達(dá)格列凈對(duì)心血管疾病作用機(jī)制

雖然達(dá)格列凈是一種降糖藥物，廣泛應(yīng)用于糖尿病患者，但是該藥物被使用過程中，臨床醫(yī)學(xué)人員發(fā)現(xiàn)糖尿病合并心血管疾病成年患者的心力衰竭發(fā)作次數(shù)減少，住院率降低［4］。由此認(rèn)為，達(dá)格列凈對(duì)心血管疾病也具有良好的作用機(jī)制。針對(duì)達(dá)格列凈對(duì)心血管疾病作用機(jī)制，許多臨床研究人員開展一系列探究，并提出許多假設(shè)機(jī)制，具體如下。

2.1 排鈉及減少血容量作用機(jī)制 有研究［5］指出，達(dá)格列凈可以降低大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)鈉離子與鈣離子濃度，抑制心肌細(xì)胞的鈉離子與鉀離子交換功能，保護(hù)缺血性心力衰竭大鼠心臟。達(dá)格列凈滲透性利尿與利鈉尿功能可以降低患者血容量，從而降低患者的血容量負(fù)荷，緩解心血管疾病患者心內(nèi)膜下血流，發(fā)揮減輕心臟負(fù)荷的作用，抑制心室重塑。腎小管是葡萄糖重吸收的主要場所，通過近曲小管中鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體-2完成葡萄糖90%重吸收，而達(dá)格列凈抑制鈉-葡萄共轉(zhuǎn)運(yùn)體-2，減少鈉與葡萄糖重吸收，引起滲透性利尿，增加300～400 ml/d的液體丟失，進(jìn)而減輕水鈉潴留，降低心肌容量負(fù)荷［6］。此外，達(dá)格列凈還具有血管活性因子調(diào)節(jié)作用，改變血管緊張素、血管緊張素原的表達(dá)，使血壓降低，舒張動(dòng)脈血管，調(diào)節(jié)血壓晝夜節(jié)律變異性，也有利于降低心臟壓力負(fù)荷，避免引起心力衰竭［7］。

2.2 改善心臟能量代謝機(jī)制 有研究［8-9］指出，脂肪酸是正常心肌細(xì)胞的主要產(chǎn)能底物，可產(chǎn)生腺嘌呤核苷三磷酸為心臟功能，但在糖尿病合并心血管疾病患者脂肪酸氧化比例異常上調(diào)，消耗相同氧氣情況下心肌細(xì)胞產(chǎn)生腺嘌呤核苷三磷酸能力降低，能量減少，難以支持心臟功能，加劇心肌受損。達(dá)格列凈可以促進(jìn)肝臟內(nèi)脂肪酸轉(zhuǎn)化為β羥丁酸，而β羥丁酸產(chǎn)能效率高于脂肪酸，增加β羥丁酸氧，恢復(fù)部分葡萄糖氧化，增加腺嘌呤核苷三磷酸的生成量與儲(chǔ)備量，從而改善心肌細(xì)胞能量代謝，保護(hù)心臟，阻止心衰進(jìn)展。

2.3 改善心肌重構(gòu) 心肌重構(gòu)是心力衰竭發(fā)展的病理過程，以心室擴(kuò)張、心室病理性肥厚等作為重構(gòu)過程主要表現(xiàn)。有研究［10］指出達(dá)格列凈具有改善心肌重構(gòu)機(jī)制作用，該藥物減少膠原沉積，抑制成纖維細(xì)胞活性，有效改善心肌纖維化，阻止心肌重構(gòu)。另外，達(dá)格列凈還可以抑制鈉氫交換，減輕鈉超載，對(duì)促進(jìn)心肌線粒體功能恢復(fù)具有積極作用，同時(shí)炎癥和氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)自噬等均可加快心肌重構(gòu)進(jìn)程，而該藥物可抑制氧化應(yīng)激、炎癥及誘導(dǎo)自噬反應(yīng)，保護(hù)心肌。

3 達(dá)格列凈治療心血管疾病臨床效果

3.1 達(dá)格列凈在糖尿病合并心力衰竭患者治療中的應(yīng)用 達(dá)格列凈藥物具有獨(dú)特的降糖作用，特異性阻斷腎臟對(duì)葡萄糖的再吸收，促進(jìn)尿糖排泄，實(shí)現(xiàn)降糖目的；此外，還可以改善胰島素抵抗與心肌代謝，改變心臟離子通道，具有滲透性利尿的作用。因此，該藥物在糖尿病合并心力衰竭治療中具有顯著的應(yīng)用效果。有研究［11］分析達(dá)格列凈治療糖尿病合并心力衰竭的療效，結(jié)果顯示：達(dá)格列凈聯(lián)合常規(guī)對(duì)癥治療患者的心力衰竭惡化再入院率與再發(fā)心絞痛、再發(fā)心肌梗死等不良心血管事件發(fā)生率低于常規(guī)對(duì)癥治療患者，炎性因子水平低于常規(guī)對(duì)癥治療患者；聯(lián)合治療患者治療總有效率高于常規(guī)對(duì)癥治療患者。這表明達(dá)格列凈聯(lián)合常規(guī)對(duì)癥治療可以增強(qiáng)患者的治療效果，并改善患者血管內(nèi)皮功能，降低其心力衰竭惡化風(fēng)險(xiǎn)。其原因?yàn)?，達(dá)格列凈可以直接降低患者血糖濃度，減輕高血糖對(duì)心肌細(xì)胞及其血管的損傷，避免冠狀動(dòng)脈粥樣硬化與心肌纖維化，促進(jìn)患者心肌功能的改善；此外，采用達(dá)格列凈治療可以溶解纖維蛋白，快速擴(kuò)張血管，提升一氧化氮水平，預(yù)防心血管炎癥，阻止巨噬細(xì)胞侵襲心臟而造成心室重構(gòu)，從而有效保護(hù)心臟，降低心力衰竭惡化情況。

3.2 達(dá)格列凈在糖尿病合并射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭治療中的應(yīng)用 有研究［12］分析了達(dá)格列凈對(duì)2型糖尿病合并慢性射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭患者心功能的影響，結(jié)果表明達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療患者左心室射血分?jǐn)?shù)高于單純二甲雙胍治療患者，N末端B型利鈉肽原、左心室舒張末期內(nèi)徑、糖化血紅蛋、紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(jí)低于單純二甲雙胍治療患者。這表明在2型糖尿病合并慢性射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭患者降血糖治療中加用達(dá)格列凈，不僅降低血糖水平，還改善心功能，治療效果較理想。分析其原因，達(dá)格列凈藥物下調(diào)炎癥因子表達(dá)水平，減輕心肌細(xì)胞損傷，阻止心肌纖維化；此外，該藥物還具有滲透性利尿作用，能減輕心臟負(fù)荷，還能改善線粒體功能，使心肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖與脂肪酸再利用，有助于患者心功能的改善。也有研究［13］對(duì)高齡女性射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者給予達(dá)格列凈藥物治療，發(fā)現(xiàn)患者治療后3個(gè)月與12個(gè)月的左心室舒張?jiān)缙诙獍暄髯畲笏俣龋‥）/舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)峰值速度（e’）明顯低于治療前，12個(gè)月因心力衰竭再次住院發(fā)生率低于單純對(duì)癥治療患者。這提示對(duì)高齡女性射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者采用達(dá)格列凈治療的遠(yuǎn)期預(yù)后良好。

3.3 達(dá)格列凈在糖尿病合并急性心肌梗死治療中的應(yīng)用 有研究［14］分析達(dá)格列凈治療2型糖尿病合并急性心肌梗死患者的治療效果，發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈治療組患者血清氨基末端腦鈉肽前體低于常規(guī)治療組患者，左室舒張末容積大于常規(guī)治療組患者。這表明達(dá)格列凈可改善糖尿病合并急性心肌梗死患者的左心功能。也有研究［15］對(duì)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)急性心肌梗死合并糖尿病患者，采用達(dá)格列凈藥物改善術(shù)后心肌微灌注、心室重構(gòu)，效果顯著，還降低患者術(shù)后不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。究其原因，達(dá)格列凈通過排糖、排鈉保護(hù)心功能，可降低葡萄糖毒性和血糖水平，提高心輸出量、心肌收縮力，降低脂肪，減輕炎癥和氧化應(yīng)激，有利于提高動(dòng)脈壁完整性，減少血栓的形成，緩解糖尿病合并急性心肌梗死患者的病情。

3.4 達(dá)格列凈在糖尿病合并高血壓治療中的應(yīng)用 糖尿病合并高血壓是引發(fā)心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通常并發(fā)心肌梗死、心力衰竭等疾病，故糖尿病合并高血壓治療和控制是防治心血管疾病的關(guān)鍵。達(dá)格列凈不僅有良好的降糖作用，還具有降壓作用。有研究［16］指出，達(dá)格列凈治療糖尿病合并高血壓患者可降低動(dòng)態(tài)血壓水平，血清胰島素水平、血栓彈力圖指標(biāo)、血管緊張素、腎素、醛固酮水平顯著降低。究其原因，達(dá)格列凈降壓機(jī)制是利用滲透壓利尿作用抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，發(fā)揮降壓效果。也有研究［17］指出，達(dá)格列凈組患者治療后的舒張壓、收縮壓低于西格列汀組患者，表明達(dá)格列凈治療2型糖尿病合并高血壓患者降糖、減重、降壓效果明顯。達(dá)格列凈對(duì)腎素-血管緊張素產(chǎn)生抑制作用，緩解氧化應(yīng)激，潛在改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的障礙，并促進(jìn)動(dòng)脈血管彈性恢復(fù)，減少參與動(dòng)脈硬化的結(jié)締組織成分的產(chǎn)生，改善動(dòng)脈硬度，調(diào)節(jié)血壓晝夜節(jié)律變異性，降低患者血壓。

4 達(dá)格列凈治療心血管疾病的不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)

不良反應(yīng)：達(dá)格列凈治療心血管疾病患者的常見不良反應(yīng)包括尿路感染、腎功能損害、急性腎損傷、低血糖等，其中尿路感染發(fā)生是因達(dá)格列凈誘導(dǎo)的糖尿?yàn)槟蚵芳?xì)菌生長與繁殖提供有利條件；腎功能損害與急性腎損傷發(fā)生是因達(dá)格列凈降低腎小球內(nèi)壓力，使細(xì)胞外液耗竭，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率積急劇可逆下降，影響腎血流動(dòng)力，所以引發(fā)急性腎損傷或腎功能損傷；低血糖發(fā)生是因達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素促泌劑治療增強(qiáng)降血糖效果，同時(shí)也增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)［18］。

注意事項(xiàng)：采用該藥物治療心血管疾病患者期間，應(yīng)定期評(píng)估患者腎功能。針對(duì)合并重度腎損害患者（酐清除率<30 ml/min），應(yīng)禁止使用達(dá)格列凈。在治療2型糖尿病患者中，酐清除率≥45 ml/min，無需調(diào)整劑量；在治療心力衰竭患者中，酐清除率≥30 ml/min，無需調(diào)整劑量。

5 小結(jié)

近年來，有關(guān)達(dá)格列凈治療心血管疾病的臨床研究證實(shí)了該藥物在心血管疾病治療中的應(yīng)用價(jià)值。采用達(dá)格列凈治療心血管疾病患者可以提高臨床療效，減少病情發(fā)作，并隨著達(dá)格列凈在心血管疾病治療中的廣泛應(yīng)用，逐漸占據(jù)一席之地，使心血管疾病藥物治療邁上新的階梯，為臨床醫(yī)師提供更多的選擇。但值得注意的是，達(dá)格列凈在心血管疾病患者治療中的獲益機(jī)制是由多重作用相互影響所產(chǎn)生的結(jié)果，還存在許多仍需進(jìn)一步探索的機(jī)制。