皮膚美白劑及其應(yīng)用研究

李　宏

中老年人暴露于紫外光、藥物和化學(xué)品，或者由于患某些疾病導(dǎo)致肌膚過度色素沉著，對心理和生理都產(chǎn)生嚴(yán)重影響。過度色素沉著還可能是由于外傷、化學(xué)換膚術(shù)、激光療法或粉刺等炎癥后反應(yīng)的結(jié)果。治療過度色素沉著具有極大挑戰(zhàn)性，因?yàn)橹委熕褂玫脑S多藥劑會(huì)引發(fā)皮膚刺激，而且治療出現(xiàn)明顯效果需要消耗數(shù)月的時(shí)間。有些藥劑還只是部分有效。

世界上許許多多的科研工作者在美白劑的研究中不斷進(jìn)取，研究成果卓然有效，不僅在個(gè)人修飾產(chǎn)品同時(shí)在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用也廣泛得到了生活和臨床的印證。目前普遍配伍在化妝品配方中的常用美白劑中以改變黑色素生成途徑為目的的物質(zhì)較為傳統(tǒng)，如曲酸、維生素c類、熊果苷等；以調(diào)節(jié)酪氨酸酶活性為目的的物質(zhì)，如胎盤水解物、肝臟水解物、臍帶水解物、卯黃提取物等；還有用生物工程技術(shù)開發(fā)研制促黑素細(xì)胞激素類物質(zhì)。近年來，在藥食同源和以內(nèi)養(yǎng)外的消費(fèi)心理驅(qū)使下，一些可食用植物藥用原料大量地進(jìn)入科研工作中，國內(nèi)外學(xué)者日漸關(guān)注亞洲消費(fèi)者需求。中國5000多年的中醫(yī)藥史為藥食同源宗旨下開發(fā)出的產(chǎn)品提供了獨(dú)一無二的物質(zhì)和理論基礎(chǔ)。北京同仁堂旗下的兩大公司開發(fā)出的兩種美白產(chǎn)品頗具代表意義，一種是麥爾海公司出品的口服美白膠囊——復(fù)方中藥美白干粉，由茯苓、當(dāng)歸、益母草等復(fù)配而成，以內(nèi)養(yǎng)外、淡斑美白、潤澤肌膚；另一種是孫思邈的美白祛斑霜，在藥店有售，其市場公信很高，價(jià)格一再攀升，暢銷18年不衰。

氫醌

氫醌是一種有效且廣泛使用的皮膚美白劑，以治療黑斑病，炎癥后過度色素沉著(POStlnfIammatoryHyperpigmentation)以及其它過度色素沉著等癥狀著稱。它通過抑制酪氨酸轉(zhuǎn)化黑色素產(chǎn)生美白肌膚效果。

在美國，2％以下濃度氫醌按照非處方藥出售，3％－4％氫醌必需按照處方藥對待。一般地，單一療法4－6周后可見色素減輕的效果。市場上有氫醌結(jié)合維甲酸。乙醇酸、維生素c，維生素A以及氟化甾類化合物的各種藥劑出售，它們的起效時(shí)間各不相同。

氫醌引發(fā)的最常見的不良反應(yīng)有皮膚刺激和接觸性皮炎，可作局部用激素治療。罕見的副作用有外源性褐黃病，即一種黑過度色素沉著，極難治愈。

北京日化研究所所長、教授高級工程師徐良先生認(rèn)為，由于酚羥基的存在，氫醌性質(zhì)極不穩(wěn)定，很容易在空氣中氧化，使其色澤加深，顏色可達(dá)深棕色，因此，產(chǎn)品需要避光，密封、保存。在配方中必須考慮添加穩(wěn)定劑?？紤]到它的潛在毒性，我國2007版化妝品衛(wèi)生規(guī)范已經(jīng)將其列入護(hù)膚品的禁用物質(zhì)中。在一般的祛斑藥物中，用量可達(dá)2－5％，超過5％，從早到晚它有可能引起“白斑”現(xiàn)象，并可致敏。

蘆薈苦素(Aloesin)

蘆薈苦素是蘆薈中的活性化合物，它在非細(xì)胞毒的濃度下抑制酪氨酸酶的活性。蘆薈苦素發(fā)揮多巴氧化反應(yīng)的競爭性抑制劑的作用，而且還非競爭性抑制酪氨酸羥化酶活性。蘆薈苦素仍處在試驗(yàn)階段，尚未有商品進(jìn)入臨床應(yīng)用。

熊果苷

熊果苷(氫醌－β－D－吡喃葡萄糖苷)和甲基熊果苷均是存在于熊果(Arctostaphylos uva ursi)中具有美白肌膚功效的葡糖苷類化合物。熊果是一種熊喜食而人類不食用的水果。熊果苷還存在于某些藥草和梨樹中，它抑制黑色體酪氨酸酶活性產(chǎn)生美白作用。有證據(jù)表明，黑素細(xì)胞中酪氨酸酶活性和黑色素含量呈劑量依賴式減少。熊果苷制造商例證含1％熊果苷的產(chǎn)品可有效脫色素。雖然如此，有研究表明熊果苷比曲酸的美白功效低。1％熊果昔的產(chǎn)品雖然有市售，但是美國尚未對此進(jìn)行臨床對照試驗(yàn)。

徐良教授認(rèn)為，熊果苷是一種安全、有效的美白成分，其對黑色素的抑制作用已經(jīng)得到證實(shí)?，F(xiàn)在天然熊果苷產(chǎn)品主要有越橘科植物——熊果葉中提取得到。但由于提取工藝復(fù)雜，因此天然熊果苷十分昂貴。采用人工合成的方法，以葡萄糖為起始原料，也可得到純度較高的熊果苷產(chǎn)品。九十年代后，人們又開始研究酶法制取熊果苷，即采用對苯二酚和葡萄糖在β－糖苷酶催化下獲得熊果苷。

壬二酸

(AzelaicAcid)

壬二酸是一種天然存在于瓶形酵母(Pityrosporum ovale)中的天然二羧酸。它抑制線粒體氧化還原酶活性和酪氨酸酶活性以及脫氧核糖核酸(DNA)的合成。壬二酸對正常色素影響極低、影響最小，對著色過度的黑色素細(xì)胞作用最強(qiáng)。壬二酸已經(jīng)成功用于治療與燒傷和皰疹有關(guān)的面部惡性雀斑樣痣、酒糟鼻、日光性角化病以及過度色素沉著。一些研究報(bào)告了壬二酸治療黑斑病療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于氫醌的療效，而另外一些研究卻沒有發(fā)現(xiàn)這兩種物質(zhì)治療黑斑病的療效有顯著性差異。

美國有含壬二酸的局部皮膚制劑處方藥出售，濃度為15％－20％。每日兩次，療程為3－12個(gè)月。一般地，人體對壬二酸的耐受性良好，可以長期使用。壬二酸對黑色皮膚有效。其最常見不良反應(yīng)有短暫性紅斑和皮膚刺激，一般在使用2－4周之后消褪。

乙醇酸

乙醇酸是源于甘蔗的一種a－羥基酸。低濃度時(shí)，乙醇酸可使著色的角化細(xì)胞快速剝落。高濃度時(shí)，乙醇酸使表皮松解。當(dāng)使用乙醇酸換膚術(shù)除去肌膚表皮層時(shí)，濃度在30％－70％時(shí)可增強(qiáng)氫醌等其它皮膚美白劑的透皮作用。含氫醌制劑中加入乙醇酸會(huì)產(chǎn)生協(xié)同增效作用。當(dāng)用于治療炎癥后過度色素沉著時(shí)，為了避免引起皮膚刺激，宜以低濃度乙醇酸開始治療。在乙醇酸換膚術(shù)之前和之后使用氫醌制劑可極大地減輕過度色素沉著癥狀的說法很危險(xiǎn)。

曲酸

(Kojic Acid)

曲酸是一種源于真菌的酪氨酸酶抑制劑，在亞洲應(yīng)用非常廣泛，使用濃度為1％－4％。曲酸同局部用皮質(zhì)甾類聯(lián)合用藥可減少皮膚刺激。皮膚刺激是一種很常見的不良反應(yīng)。含曲酸的皮膚美白產(chǎn)品要每天使用兩次，連續(xù)使用時(shí)間1－2個(gè)月。

在一項(xiàng)治療表皮黑斑病的臨床研究中，人們發(fā)現(xiàn)含0.05％氫醌，10％乙醇酸和2％曲酸制劑的療效優(yōu)于含2％氫醌和10％乙醇酸以及不含曲酸制劑的療效。在另一項(xiàng)臨床研究中，4％曲酸結(jié)合0.05％維甲酸和戊酸倍他米松治療表皮黑斑病，1 2％療效棲佳，48％療效滿意，27％有效，13％無效。有1％的患者面部出現(xiàn)輕度紅斑。

徐良教授說，由于曲酸的穩(wěn)定性較差，對光，熱較敏感，易與金屬離子(如Fe3＋)鰲合，容易氧化，變色。因此在此基礎(chǔ)上已開發(fā)出不少曲酸的衍生物。這些衍生物克服了曲酸的以上缺點(diǎn)，有不少品種顯示出較好的美白效果。但是，應(yīng)該指出的是，近兩年在日本有關(guān)曲酸安全性

問題引起了一些討論，曲酸使用劑量過大會(huì)使人皮膚產(chǎn)生白斑并伴有刺激感，而且曲酸本身化學(xué)性質(zhì)也不穩(wěn)定。有觀點(diǎn)認(rèn)為：曲酸分子式中的吡喃是與苯一樣的方向性化合物，從理論上講是和苯一樣有致癌性的：曲酸中的羥基也可使人體內(nèi)積累游離基，這也是有潛在致癌性的。

甘草提取物(光甘草定)

甘草根提取物的主要活性成分是光甘草定(GIabridin)，在皮膚美白劑中使用的濃度為10％－40％。已經(jīng)證明光甘草定脫色素作用是氫醌的16倍。在一項(xiàng)美白作用起效時(shí)間的研究中還發(fā)現(xiàn)，光甘草定起效快速，七天后美白效果非常明顯。在泰國完成的0.4％甘草提取物同0.05％倍他米松和0.05％視黃酸美白肌膚臨床對比試驗(yàn)表明，70％的患者認(rèn)為前者效果“極佳”。

徐良教授說，人們從甘草中不斷提出新的有效成分，如甘草黃酮，研究表明它是一種很好的美白成分，其美白作用主要來自對酪氨基酶的抑制及對多巴色素互變異構(gòu)酶(TRP-2)活性的抑制和對5.6一二羥基吲哚(DH)聚合的阻礙。目前日本和中國都有甘草提取物，但價(jià)格差距很大。

對甲氧酚

(Mequinol，4－羥基茴香醚)

對甲氧酚在歐洲應(yīng)用廣泛，使用濃度為5％－20％。美國和加拿大已經(jīng)批準(zhǔn)用于治療日光著色斑。對甲氧酚是酪氨酸酶的底物，充當(dāng)黑素生成競爭抑制劑的作用。其確切的作用機(jī)制尚不清楚，4－羥基茴香醚和酪氨酸的結(jié)構(gòu)同類物是其發(fā)揮治療作用的基礎(chǔ)。

臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明了2％對甲氧酚和0.01％視黃酸可有效治療日光著色斑。使用色素專屬激光聯(lián)合對甲氧酚具有脫色素作用，并減少激光治療次數(shù)，還能預(yù)防病情反復(fù)。對于深黑色素患者，對甲氧酚還能預(yù)防炎癥后過度色素沉著的再處理。

褪黑激素(Melatonin)

褪黑激素是松果體受日光刺激分泌的一種激素，它抑制黑素生成，且成劑量依賴關(guān)系。但至今尚未研究出褪黑激素在人體肌膚內(nèi)脫色素所需濃度。0.6mg/cm2劑量具有抗炎活性，有公司還銷售褪黑激素軟膏，治療作用機(jī)理為抗氧化。

煙酰胺(NiaclRamide)

煙酰胺是維生素B3的酰胺形式，抑制黑色素小體向表皮角化細(xì)胞轉(zhuǎn)移。早期研究證實(shí)了3.5％煙酰胺加棕櫚酸視黃酯治療過度色素沉著癥。

枸樹(Paper Mulberry)

枸樹提取物是從枸樹(Broussonetlapapyrifera)樹根提取得到的，在歐洲和南美是非常流行的美白劑。韓國完成了一項(xiàng)枸樹同氫醌和曲酸美白療效的臨床對比試驗(yàn)。枸樹、氫醌和曲酸50％抑制濃度分別為為0.396％，5.5％和10％。使用含1％枸樹提取物的貼斑試驗(yàn)，24h和48h未觀察到皮膚刺激反應(yīng)。

維生素A酸類和維生素A酸類聯(lián)合療法

維生素A酸類是維生素A衍生物，這類化合物成功地用于治療黑斑病、炎癥后過度色素沉著以及其它色素沉著異常疾病。視黃醇存在于各種潤膚劑和抗衰老化妝品中，作為非處方藥出售。視黃醇比維A酸療效低，但刺激性也低。含0.3％視黃醇以及4％氫醌和防曬劑的一種處方藥已經(jīng)顯示能有效治療過度色素沉著病癥。至今仍未確定視黃醇脫色素的確切作用機(jī)制。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，視黃醇已經(jīng)顯示出抑制酪氨酸酶作用。維生素A酸類還可干擾色素轉(zhuǎn)移進(jìn)角蛋白細(xì)胞，避免由于表皮快速脫落造成色素加速丟失。皮質(zhì)類固醇，氫醌和維A酸三者結(jié)合具有協(xié)同增效作用，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明能治療黑斑病的有效率達(dá)79％。

大豆

天然黃豆含有包曼一畢爾克抑制劑(Bowman－Birk Inhibitor)和大豆胰蛋白酶抑制劑，即兩種絲氨酸蛋白酶抑制劑，它們干擾蛋白酶激活受體2(Protease－Activated Receptor 2)的途徑，從而降低黑色素轉(zhuǎn)移并誘發(fā)色素脫失。僅有未經(jīng)滅菌的豆奶才具有此種功效。大豆業(yè)已證明既有效還安全。市場上出售的幾款含大豆成分的護(hù)膚品能改善斑狀過度色素沉著和日光著色斑，每天使用2次，12周后顯現(xiàn)美白效果。

維生素C

維生素c(抗壞血酸)通過同酪氨酸酶活性靶位的銅離子作用減少多巴醌進(jìn)而干擾色素產(chǎn)生。從水果和蔬菜中提取出的維生素c制成的皮膚藥不穩(wěn)定，其活性也令人質(zhì)疑。L-抗壞血酸－2－磷酸鎂(MAP)是一種穩(wěn)定的維生素c衍生物，已經(jīng)證明具有減少色素的作用。另一項(xiàng)臨床研究中，34位黑斑病和日光著色斑患者使用含10％MAP膏霜后，有19位產(chǎn)生顯著皮膚美白療效。電離子透入療法會(huì)增強(qiáng)維生素c透皮吸收。

徐良教授說，維生素c溶于水，皮膚吸收性差，在空氣中極不穩(wěn)定，易氧化變色。因此，近年來其衍生物應(yīng)運(yùn)而生，常用的有磷酸酯鎂、維生素c棕櫚酸酯等，大大改善了維生素c的穩(wěn)定性，不過衍生物的美白效果比起維生素c本身來說要差一些。

美白劑的未來發(fā)展趨勢

為了尋找與氫醌美白效果等同、價(jià)廉、低刺激性以及安全的替代品，藥妝制造商對天然皮膚脫色劑進(jìn)行了深入研究。但是，體外研究數(shù)據(jù)表明，余甘子，蝸牛(Helix aspersaMuller)、甘草素、油酸以及亞油酸等雖然很有發(fā)展前途。但尚缺乏相關(guān)臨床研究證明其臨床療效。那些含有曲酸、甘草提取物和大豆等安全有效皮膚美白劑發(fā)展前景良好。

徐良教授認(rèn)為，對影響美白肌膚的所有內(nèi)在和外在因素進(jìn)行防護(hù)比出現(xiàn)色素沉著后的治療顯得更為重要也更為積極主動(dòng)，未來以防曬和美白為目的而設(shè)計(jì)的配方將是全效美白技術(shù)根本，防斑于未起之時(shí)，才是美白技術(shù)的真諦所在。

編譯李宏

編輯／胡迎春