糖尿病性白內(nèi)障發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

袁 媛，邱 霞

糖尿病性白內(nèi)障發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

袁 媛，邱 霞

糖尿病性白內(nèi)障是一類重要的代謝型白內(nèi)障，系統(tǒng)地了解糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)病機(jī)制和治療方法對(duì)新藥的開發(fā)和防治糖尿病性白內(nèi)障具有非常重要的意義。

糖尿病性白內(nèi)障；發(fā)病機(jī)制；治療

糖尿病性白內(nèi)障是由于體內(nèi)胰島素缺乏或因機(jī)體內(nèi)半乳糖激酶的活性降低，使血糖濃度增高，導(dǎo)致眼內(nèi)房水的滲透壓增高，晶狀體纖維腫脹，進(jìn)而斷裂或崩解，最終晶體完全混濁［1］。糖尿病性白內(nèi)障是糖尿病的常見并發(fā)癥之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)糖尿病患者中發(fā)生糖尿病性白內(nèi)障的概率為63%，且發(fā)病率隨糖尿病病程延長而顯著增加［2］。因此，研究糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)病機(jī)制和治療方法，對(duì)相關(guān)危險(xiǎn)因素的預(yù)防和臨床鑒別診斷以及治療方法的改進(jìn)具有重要的意義。

1 糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)病機(jī)制

1.1 糖尿病晶狀體滲透壓改變 維持晶狀體的透明需要晶狀體正常的物質(zhì)代謝。晶狀體組織處于房水和玻璃體包圍之中，房水和玻璃體含有豐富的葡萄糖，而不富含氧，因此晶狀體內(nèi)80%葡萄糖通過無氧酵解通路進(jìn)行代謝，僅很少一部分葡萄糖通過需氧的三羧酸循環(huán)代謝，并由己糖激酶催化。葡萄糖和其他糖類通過簡單擴(kuò)散和易化轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入晶狀體，因此房水濃度的變化可明顯影響晶狀體內(nèi)的葡萄糖的濃度［3］。在高血糖情況下，葡萄糖不受胰島素的調(diào)控而進(jìn)入晶體組織內(nèi)，使晶體中葡萄糖水平升高，這就導(dǎo)致多元醇通路中的醛糖還原激活，葡萄糖在其作用下生成山梨醇［4］。通常多元醇不能自由透過細(xì)胞膜，因此一旦在細(xì)胞內(nèi)形成，若不能被迅速代謝則可能積聚到很高水平，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)高滲狀態(tài)，外界水分滲入，引起晶體纖維水腫。滲透性水腫反過來又影響晶體膜的通透性，結(jié)果使正常情況下晶體中較其周圍眼內(nèi)液體中濃度高的物質(zhì)如K＋、氨基酸和肌醇流失；而Na＋滲入影響了細(xì)胞代謝，進(jìn)一步加重晶體水腫。隨著蛋白質(zhì)合成減少，蛋白質(zhì)分解、裂解及細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞，最后晶體皮質(zhì)和核渾濁，白內(nèi)障形成。文獻(xiàn)報(bào)道，糖尿病性白內(nèi)障形成的啟動(dòng)機(jī)制是由醛糖還原酶受體介導(dǎo)的多元醇內(nèi)在積聚，引起滲透壓力的改變，導(dǎo)致晶狀體纖維膨脹和破裂［5］。1.2 糖尿病晶狀體蛋白的糖基化 蛋白質(zhì)的糖基化是指機(jī)體在無需酶催化的條件下，蛋白質(zhì)和葡萄糖之間自動(dòng)發(fā)生的緩慢而持久地形成糖基化蛋白的過程。糖化的過程首先是開鏈的葡萄糖的醛基和蛋白質(zhì)氨基酸上的游離氨基結(jié)合生成不穩(wěn)定的Schif堿和Amadori產(chǎn)物稱為早期糖化產(chǎn)物。Amadori及其降解物與其他游離氨基基團(tuán)起反應(yīng)，形成非酶糖化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）［6］，AGEs的多少?zèng)Q定于葡萄糖的濃度、蛋白質(zhì)的半衰期以及蛋白質(zhì)分子中賴氨酸或羥賴氨酸的含量。非酶糖化的廣泛性及AGEs的不可逆性給蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能造成許多重要影響。故半衰期長的晶體蛋白在糖尿病高血糖情況下，更容易發(fā)生非酶糖化反應(yīng)，導(dǎo)致AGEs堆積，蛋白質(zhì)變性，糖尿病性白內(nèi)障形成。

1.3 糖尿病晶狀體的氧化損傷 白內(nèi)障形成的病理學(xué)特點(diǎn)是晶體結(jié)構(gòu)蛋白被氧化，空間結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，鈦鏈展開，巰基被氧化，晶體結(jié)構(gòu)蛋白交聯(lián)、聚合，可溶性蛋白增加，濃度與光散射增強(qiáng)，晶體出現(xiàn)熒光與色素，晶體抗氧化酶與非酶抗氧防御機(jī)制下降，核苷酸與環(huán)核苷酸代謝紊亂，晶體脂質(zhì)過氧化初級(jí)、次級(jí)與終級(jí)產(chǎn)物增加。Hashim和Zarina［7］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病性白內(nèi)障患者晶體內(nèi)脂質(zhì)過氧化水平明顯高于老年性白內(nèi)障，兩者晶體內(nèi)超氧化物歧化酶水平都低于正常，說明糖尿病性白內(nèi)障與抗氧化酶活性下降有關(guān)。糖尿病性白內(nèi)障確切發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，一般認(rèn)為清除自由基能力下降，自由基水平增加，促使晶體蛋白變性，導(dǎo)致白內(nèi)障形成。而氧化損傷的發(fā)生與血糖上升有關(guān)，其結(jié)果是增加了晶狀體中的自由基。氧化損傷在糖尿病性白內(nèi)障中的作用已經(jīng)日益受到重視。Pollreisz和Schmidt-Erfurth［8］實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，超氧自由基在糖尿病性白內(nèi)障患者房水和晶狀體內(nèi)升高，干擾細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)和高活性酶的DNA功能，致晶狀體皮質(zhì)渾濁。近年來開始用轉(zhuǎn)基因技術(shù)探討糖尿病性白內(nèi)障多元醇通路與氧化損傷的關(guān)系，說明氧化損傷與晶狀體抗氧化防御系統(tǒng)的紊亂在糖尿病性白內(nèi)障發(fā)生和進(jìn)展中起著重要作用，但這種作用對(duì)急性糖尿病性白內(nèi)障的影響較小，對(duì)慢性糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)展可能至關(guān)重要。

2 糖尿病性白內(nèi)障的治療

2.1 糖尿病性白內(nèi)障的藥物治療

2.1.1 醛糖還原酶抑制劑 醛糖還原酶是多元醇通路的限速酶，抑制其活性能阻止糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)生和發(fā)展。醛糖還原酶抑制劑（aldose reductase inhibitors，ARIs）是第一類被系統(tǒng)研究并進(jìn)行臨床試驗(yàn)的抗糖尿病性白內(nèi)障藥物，主要的ARIs有依帕司他、托瑞司他、唑泊司他、GP-1447（一種新的ARIs）、索比尼爾等。臨床試驗(yàn)證明，托瑞司他效果不明顯，索比尼爾不良反應(yīng)較大，所以一般應(yīng)用依帕司他［9］。2.1.2 ?；撬??；撬崾切》肿游镔|(zhì)，其結(jié)構(gòu)與磷脂分子的極性頭部結(jié)構(gòu)相似，可以通過跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)達(dá)到平衡細(xì)胞內(nèi)滲透壓的作用，是一種理想的滲透壓調(diào)節(jié)劑；也可以通過調(diào)節(jié)膜磷脂微環(huán)境而影響膜受體或蛋白的活性，具有穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用，從而還具有抗氧化作用。在晶體中牛磺酸可以由蛋氨酸生物合成或從房水中主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而來，因此晶體中含有大量的?；撬?。?；撬崾且环N自由氨基酸，無毒、無不良反應(yīng)。研究表明，補(bǔ)充?；撬峥蓽p少晶狀體細(xì)胞內(nèi)小分子蛋白質(zhì)和酶的滲漏，清除氧自由基，減少晶狀體的氧化損傷，即保持晶狀體的透明［10］。牛磺酸有可能成為臨床上防治糖尿病性白內(nèi)障的一種理想藥物。

2.2 糖尿病性白內(nèi)障的手術(shù)治療 現(xiàn)代白內(nèi)障手術(shù)是指現(xiàn)代囊外白內(nèi)障摘除聯(lián)合人工晶體植入術(shù)。其主要包括：①小切口白內(nèi)障囊外摘除和人工晶體植入術(shù)；②超聲乳化白內(nèi)障吸出和可折疊人工晶體植入術(shù)。不合并糖尿病視網(wǎng)膜病變或僅合并非增殖期糖尿病性白內(nèi)障患者，可選擇超聲乳化聯(lián)合折疊人工晶體植入。在設(shè)備和技術(shù)條件具備且無手術(shù)禁忌情況下應(yīng)優(yōu)先選擇超聲乳化手術(shù)［11］。手術(shù)的關(guān)鍵是手術(shù)前將血糖有效地控制，糖尿病患者白內(nèi)障手術(shù)前理想的血糖控制在3.90～6.11 mmol／L，較好控制在6.12～7.22 mmol／L，一般控制在7.23～8.33 mmol／L，8.34 mmol／L以上為控制不佳。此外，要保持白內(nèi)障術(shù)后效果，術(shù)后應(yīng)定期檢查血糖，調(diào)整降糖藥物應(yīng)用，減少糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。糖尿病性白內(nèi)障患者施行超生乳化白內(nèi)障吸出術(shù)是安全的，注意術(shù)前有效控制血糖，提高手術(shù)臨床研究技巧，縮短手術(shù)時(shí)間，可達(dá)滿意效果。梁勇［12］比較了68例（74眼）糖尿病性白內(nèi)障患者手術(shù)前后視力的差異，發(fā)現(xiàn)糖尿病性白內(nèi)障患者術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥5眼，占6.8%。說明在控制血糖的前提下，該手術(shù)的安全性高，術(shù)后并發(fā)癥也較少、較輕，是一種良好的根治白內(nèi)障的方式，值得在臨床中推廣使用。對(duì)于糖尿病性白內(nèi)障，上方切口行超聲乳化聯(lián)合人工晶體植入術(shù)可以改善角膜知覺，減輕角膜切口神經(jīng)損傷，提高患者的視覺質(zhì)量［13］。

總之，糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)生與糖尿病密切相關(guān)，影響因素繁多。隨著實(shí)驗(yàn)手段和技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究日益深入，對(duì)防治糖尿病性白內(nèi)障藥物的開發(fā)也就越具有針對(duì)性。白內(nèi)障超聲乳化吸出及人工晶狀體植入術(shù)是切實(shí)可行的，不但能提高視力，而且為觀察眼底視網(wǎng)膜病變及進(jìn)行有效治療提供了機(jī)會(huì)，從而提高了患者的生活質(zhì)量。目前，各種有希望抑制糖尿病性白內(nèi)障發(fā)病的措施都具有現(xiàn)實(shí)的研究價(jià)值。

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Research progress in pathogenesis and treatment of diabetic cataract

YUAN Yuan1，QIU Xia2
（1.Department of Laboratory，Naval Authority Clinic，Beijing 100841，China；2.The No.92196 Military Hospital，Qingdao Shandong 266011，China）

Diabetic cataract is a kind of importantmetabolic cataract.Systematic understanding of the research progress in pathogenesis and treatment of diabetic cataract is beneficial to drug discovery，prevention and treatment of the disease.

Diabetic cataract；Pathogenesis；Treatment

R587.2；R776.1

A

2095-3097（2014）04-0244-03

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.04.014

2014-06-13 本文編輯：徐海琴）

100841北京，海軍機(jī)關(guān)門診部檢驗(yàn)科（袁 媛）；266011山東青島，92196部隊(duì)醫(yī)院（邱 霞）