常用被動免疫制劑的安全性及與主動免疫制劑聯(lián)合應(yīng)用的注意事項

謝廣中

(上海生物制品研究所, 上海 200051)

被動免疫制劑包括抗毒素、抗血清和人源特異性免疫球蛋白3類。這3類制劑具有抗體屬性，是通過直接輸注循環(huán)抗體來實現(xiàn)被動免疫的目的，使機體獲得短暫而有效的免疫力，起到對相應(yīng)疾病的保護，使接受者產(chǎn)生抗感染的免疫治療作用[1]。常用被動免疫制劑按其類型和作用見表1：

由于被動免疫制劑性質(zhì)的決定，以及使用不當(dāng)?shù)仍?，也會發(fā)生一些不良反應(yīng)。本文就被動免疫制劑的安全性及與主動免疫制劑聯(lián)合應(yīng)用需注意的事項作以下介紹。

1常用被動免疫制劑不良反應(yīng)的發(fā)生原因

目前國內(nèi)被動免疫制劑，如抗毒素和抗血清多系由免疫的馬血漿經(jīng)胃酶消化用鹽析法制備而成，雖然經(jīng)過高度純化，但其本質(zhì)仍為動物血清異性蛋白，故這些制劑存在著引起過敏反應(yīng)的致敏因子。以往一向認為丙種球蛋白是人血的正常成分，注射后一般不會出現(xiàn)不良反應(yīng)。近年來，由于丙種球蛋白的品種和用量日益增多，也時有發(fā)生不良反應(yīng)的報道。

由馬血漿特異性蛋白引起的變態(tài)反應(yīng)有Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)和Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)兩種最為常見。Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)是抗毒素、抗血清應(yīng)用后的常見不良反應(yīng)，其表現(xiàn)形式以蕁麻疹、血管性水腫和過敏性休克出現(xiàn)。馬血清引起的過敏性休克，除與組織胺等過敏介質(zhì)有關(guān)外，還有血漿中的過敏毒素參與，故癥狀一般較重。Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)典型的表現(xiàn)為血清病，這是一種抗原—抗體復(fù)合物所致的反應(yīng)。

由于丙種球蛋白放置的時間過長或受熱，或制造過程中血紅蛋白未能除盡，致使IgG聚合物增多，在不慎作靜脈注射或反復(fù)肌內(nèi)注射后引起的類過敏反應(yīng)。若注射了含異性IgG(GM)丙種球蛋白也可使重復(fù)注射者發(fā)生類似輸血反應(yīng)的不良反應(yīng)。IgA缺乏者若產(chǎn)生抗IgA抗體或少數(shù)對象體內(nèi)含有微量IgA抗體，如果注射丙種球蛋白，可引起過敏反應(yīng)。過敏反應(yīng)系抗IgA的IgG抗體介導(dǎo)，少數(shù)為IgM和IgE，見于絕對選擇性IgA缺乏伴有或沒有IgG亞型缺陷病人而引起[2]。

由其他原因引起的不良反應(yīng)，如抗毒素或抗血清中的非特異性物質(zhì)和熱原質(zhì)可引起發(fā)熱反應(yīng)。丙種球蛋白熱原過高，也可引起發(fā)熱反應(yīng)，殘留血紅蛋白可引起注射局部疼痛。

2 常用被動免疫制劑的不良反應(yīng)

2.1抗毒素和抗血清可能引起的不良反應(yīng)

抗毒素和抗血清的不良反應(yīng)以過敏性皮疹為多見，其中又以蕁麻疹為常見，一般在使用后半小時、數(shù)小時以至數(shù)日發(fā)生[2]。過敏性皮疹可單獨發(fā)生，或和過敏性休克同時出現(xiàn)。皮疹的治療一般用抗組織胺藥物，少數(shù)嚴重的需用激素治療。

抗毒素和抗血清注射后還可出現(xiàn)血管性水腫，發(fā)生在注射后1～2日內(nèi)[2]。除注射局部外，也可表現(xiàn)為全身性水腫，以眼瞼、喉頭水腫為多見，尿道水腫亦可發(fā)生；有瘙癢、麻木、腫脹感；有時可伴有過敏性皮疹出現(xiàn)。治療用熱敷和抗組織胺藥物。預(yù)后良好。

過敏性休克是抗毒素或抗血清使用中最嚴重的過敏反應(yīng)，可在注射中或注射后數(shù)分鐘至1小時內(nèi)突然發(fā)生，但以10分鐘左右發(fā)生最多。如不及時搶救，常因血壓下降、循環(huán)衰竭而死亡。需用1：1000腎上腺素搶救。穩(wěn)定后用抗組織胺藥物，少數(shù)嚴重的需用激素治療。

血清病是抗毒素或抗血清引起的特有的不良反應(yīng)。多在患者治療過程1～2周內(nèi)發(fā)病，少數(shù)可在3日內(nèi)發(fā)生。廣泛性淋巴結(jié)腫是血清病的第一體征，偶有脾腫大。90%左右病例的皮疹為蕁麻疹，少數(shù)為斑丘疹或紫癜；30%的病例可沒有皮疹出現(xiàn)。部分病例在起病3～4日發(fā)生低熱，多在38℃左右。約半數(shù)病例發(fā)生關(guān)節(jié)疼痛。此外，血檢可見中性粒細胞增多和紅細胞沉降率加快，常有一過性蛋白尿，個別人有血尿，嚴重的可發(fā)生血管性水腫或器官水腫。多數(shù)病例可自愈，重癥需作抗過敏及對癥治療，必要時用激素。

發(fā)熱反應(yīng)主要是抗毒素或抗血清中的非特異性物質(zhì)和熱原質(zhì)引起的，一般時間較快，注射后1小時至幾小時即可發(fā)生，少數(shù)在5至6小時發(fā)生，中等熱度偏多，亦可見高熱。熱退較快，當(dāng)天多可退去，是其特點。

2.2 免疫球蛋白可能引起的不良反應(yīng)

熱原性發(fā)熱是丙種球蛋白注射后引起的反應(yīng)。靜脈誤注大量丙種球蛋白，一般在注射后30分鐘至1小時出現(xiàn)發(fā)熱，體溫逐漸升高，2至4小時達高峰，最高可達39～41℃，6～8小時后很快恢復(fù)正常。肌內(nèi)注射偶見輕度周身不適反應(yīng) [2]。

對含抗體者注射丙種球蛋白發(fā)生的過敏反應(yīng)，主要表現(xiàn)為皮膚的蕁麻疹或類似皮疹，也可能表現(xiàn)為輕度的過敏反應(yīng)癥狀。因重復(fù)注射引起的過敏反應(yīng)，則以寒顫、發(fā)熱和蕁麻疹為主要表現(xiàn)。但因注射劑量小，癥狀不如輸血的不良反應(yīng)嚴重[2]。

3 常用被動免疫制劑及與主動免疫制劑聯(lián)合應(yīng)用和注意事項

被動免疫制劑有時單獨應(yīng)用于某些疾病的治療，如肉毒抗毒素之用于肉毒中毒(由肉毒桿菌毒素引起)，蛇毒抗血清之用于毒蛇咬傷后蛇毒毒素中毒等；凡有主動免疫制劑的，如白喉、破傷風(fēng)、乙型肝炎、狂犬病等均需同時或先后聯(lián)合應(yīng)用；而應(yīng)用抗狂犬病血清或狂犬病人免疫球蛋白時，還需配合有關(guān)的綜合治療。被動免疫制劑，特別是抗毒素、抗血清或人源免疫球蛋白，不論是單獨應(yīng)用或與主動免疫制劑聯(lián)合應(yīng)用，其共同的注意事項基本一致?，F(xiàn)以狂犬病防治中的主動免疫制劑狂犬病疫苗與被動免疫制劑抗狂犬病血清為代表進行介紹。

3.1 不同種類被動免疫制劑的選擇

由于狂犬病疫苗質(zhì)量的不斷提高，其免疫效果和安全性已得到證實。過去對疫苗中添加劑安全性擔(dān)心的人血白蛋白，瘋牛病等問題已得到澄清[3，4]。盡管高質(zhì)量的狂犬病疫苗中細胞培養(yǎng)附加劑小牛血清含量已被控制在極微量水平，其與抗狂犬病血清聯(lián)合使用，仍是引起過敏反應(yīng)的原因之一，因此被動免疫制劑的選擇是重要的。

目前用于狂犬病防治的被動免疫制劑有兩種：人源抗狂犬病免疫球蛋白(HRIG)，以下簡稱免疫球蛋白；馬源抗狂犬病血清(ERIG)制成的高純化F(ab')2產(chǎn)品，即純化的抗狂犬病血清，以下簡稱抗血清。其他的狂犬病被動免疫制劑正在研制過程中，尚未大規(guī)模使用。

免疫球蛋白異源性小，接種不良反應(yīng)發(fā)生率低，但價格較高。其半衰期14～21天較抗血清的7～14天長，所以WHO建議，對多部位重度暴露的病例和免疫功能低下者，應(yīng)采用免疫球蛋白進行被動免疫。由于目前抗血清的純度較高，過敏反應(yīng)和血清病的發(fā)生率已很低。泰國的一項研究表明，該國用瑞士或法國產(chǎn)的抗血清的過敏反應(yīng)發(fā)生率為2.85/10萬，其中血清病的發(fā)生率為1.0%～1.6%。泰國的另一項報道，419人暴露后使用意大利Sclava公司的抗血清，1個月內(nèi)15人出現(xiàn)血清樣病癥狀，發(fā)生率占3.58%，僅1人需短期住院治療?？寡鍍r格僅為人免疫球蛋白的1/10，在目前人免疫球蛋白供不應(yīng)求的情況下，在發(fā)展中國家包括我國在內(nèi)，只要正確使用，抗血清不失為一種安全、有效的產(chǎn)品，是狂犬病暴露后的首選被動免疫產(chǎn)品(嚴重犬傷例外)。

綜上所述，免疫球蛋白和抗血清各有優(yōu)缺點，應(yīng)根據(jù)實際應(yīng)用情況，正確選擇。免疫球蛋白制備要求高，而抗血清制備工藝較易；人血來源有限，理論上存在感染血源性傳染病的潛在危險，而抗血清來源較易，無血源性疾病潛在感染的擔(dān)心；免疫球蛋白與人同源，不屬異種蛋白，不會引起過敏反應(yīng)，而抗血清盡管純度已經(jīng)提高，但仍會發(fā)生過敏反應(yīng)；抗血清較人免疫球蛋白價廉，患者易于承受。此外，由于用人血制備，可能還存在倫理道德的非議，而抗血清則無此之虞[5]。