脂質(zhì)體技術(shù)在化妝品制劑中的應(yīng)用

楊桂明　谷健梅　宋麗艷

楊桂明 谷健梅 綜述，宋麗艷 審校

[摘要]脂質(zhì)體(liposome)技術(shù)是將化學(xué)成分包裹于脂質(zhì)小球內(nèi)的制備技術(shù)，由此制成的化妝品脂質(zhì)體具有皮膚護(hù)理和功能性成分載體的作用，有著非常重要的實(shí)際研究和應(yīng)用價(jià)值，是目前化妝制劑的研究熱點(diǎn)。本文著重對(duì)脂質(zhì)體在化妝品制劑中的皮膚護(hù)理作用、脂質(zhì)體作為功能性成分的載體在化妝品制劑中的作用和脂質(zhì)體制劑的最新進(jìn)展進(jìn)行闡述。

[關(guān)鍵詞]脂質(zhì)體技術(shù)；化妝品；載體；脂質(zhì)體制劑

[中圖分類號(hào)]Q591 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1008-6455（2009）03-0396-03

The application of liposome technology in cosmetic preparation

YANG Gui-ming,GU Jian-mei,SONG Li-yan

(Jiamusi College of Heilongjiang University of Chinese Medicine, Jiamusi 154007, Heilongjiang, China)

Abstract: The technology of liposome is the preparative technique which can wrap up chemical composition into lipid globule. The cosmetics liposome possess have effectives which are nursing skin and carrier with functionality component, which will have extraordinary significant value of practical investigation and application. It is the hot spot on preparation of cosmetics at present. This text emphasize explain about the effectiveness of nursing skin，carrier with functionality component and the newest progress about the technology of liposome.

Key words: technology of liposome；cosmetic; carrier；preparation of liposome

1935年，英國(guó)劍橋大學(xué)的分子生物學(xué)家Bangham博士將藥物置于卵磷脂/膽固醇中乳化以便緩慢釋放，并為此申請(qǐng)專利。事實(shí)上已經(jīng)制出了脂質(zhì)體，但是由于當(dāng)時(shí)檢測(cè)微觀結(jié)構(gòu)的手段落后，他并沒有發(fā)現(xiàn)這一特殊結(jié)構(gòu)。直到1965年Bangham[1]才發(fā)現(xiàn)磷脂分散到過量水中，可形成一種以雙分子膜為夾層囊壁的閉合囊泡，并命名為脂質(zhì)體(liposome)。1976年Gregoriadis[2]等鑒于脂質(zhì)體的特殊結(jié)構(gòu)和磷脂生物相容性好等特點(diǎn)，研究用脂質(zhì)體作為載體包裹藥物，發(fā)現(xiàn)載藥脂質(zhì)體體內(nèi)分布與單純藥物有所不同、在血循環(huán)中半衰期延長(zhǎng)、藥物的毒副作用明顯改善，藥物的溶解性也發(fā)生了變化。后經(jīng)多年研制，人們發(fā)現(xiàn)各種脂質(zhì)和脂質(zhì)混和物均可用來制備脂質(zhì)體，而磷脂最為常用，如卵磷脂、絲氨酸磷脂和神經(jīng)鞘磷脂以及合成的二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿等，且脂質(zhì)體具有粒徑小、劑量小、穩(wěn)定性強(qiáng)、靶向性高、緩釋可控和安全無毒等特點(diǎn)，便將脂質(zhì)體廣泛用于多個(gè)領(lǐng)域。1986年，Dior為法國(guó)Lancome公司開發(fā)了世界上第一個(gè)叫做“capture”的脂質(zhì)體化妝品，隨后在各個(gè)國(guó)家逐漸推廣。目前，含各種脂質(zhì)體的化妝品已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用。

1脂質(zhì)體在化妝品制劑中的皮膚護(hù)理作用

1.1 表皮中的脂質(zhì)是密集包裹起來的雙層膜，它與角質(zhì)層細(xì)胞相間排列，二者以共價(jià)交互結(jié)合，共同形成角質(zhì)層的主體部分，是皮膚屏障功能的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。有研究顯示：只要從表皮角質(zhì)層中去除脂質(zhì)的主要成分神經(jīng)酰胺，就能使皮膚屏障功能喪失[3]；除去皮膚中角質(zhì)細(xì)胞脂質(zhì)，角質(zhì)層中水分含量顯著降低，皮膚發(fā)生干燥，停止除去皮膚中角質(zhì)細(xì)胞脂質(zhì)，則角質(zhì)層中水分含量隨之恢復(fù)，皮膚干燥得到改善[4]。皮膚脂質(zhì)可重組受損的皮膚角質(zhì)層有序的層狀結(jié)構(gòu)[5]。神經(jīng)酰胺、膽固醇和棕櫚酸3種脂質(zhì)混合，也可修復(fù)小鼠皮膚的脂質(zhì)屏障[6]。神經(jīng)酰胺可明顯增高皮膚電導(dǎo)率，因其具有很強(qiáng)締合水分子的能力，在角質(zhì)層中形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，以維持皮膚水分，改善皮膚彈性[7]。由此說明，脂質(zhì)存在于皮膚角質(zhì)細(xì)胞之間，填充了細(xì)胞間隙，起著粘合劑作用，阻擋皮膚內(nèi)水分向外擴(kuò)散，保持水分、柔軟皮膚，同時(shí)也拒異物于皮膚之外，具有屏障和保濕功能。

1.2 脂質(zhì)體中的某些磷脂可進(jìn)入皮膚深層，并與皮膚深層細(xì)胞膜的磷脂起源物結(jié)合，而使細(xì)胞膜流態(tài)化。如含亞油酸和α-亞麻酸的不飽和磷脂能增加膜的流動(dòng)性和滲透性，從而增強(qiáng)細(xì)胞的代謝功能[8]，起到活化細(xì)胞的作用。

1.3 化妝品中常用的脂質(zhì)體原料神經(jīng)酰胺，是表皮角質(zhì)層脂質(zhì)組分，對(duì)皮膚具有增白作用[9]。其增白作用機(jī)制可能與神經(jīng)酰胺作為信號(hào)分子，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的過氧化物和增強(qiáng)脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)有關(guān)[10]，也可能是因?yàn)橹|(zhì)體顆粒本身就具有反射紫外線的特性[11]。另外，脂質(zhì)體同時(shí)還含有豐富的不飽和脂肪酸，可以減少多余脂肪和毒素在皮膚上的沉積，與傳統(tǒng)護(hù)膚品相比，其護(hù)膚效力可強(qiáng)幾十倍[12]。

2脂質(zhì)體作為功能性成分的載體在化妝品制劑中的作用

脂質(zhì)體在化妝品中不僅可作為添加劑，發(fā)揮其獨(dú)特的作用，而且可以作為功能性成分的載體，提高功能性成分的皮膚美容效果。主要作用有以下幾個(gè)方面：

2.1 一些功能性成分如果只是簡(jiǎn)單地與其它基質(zhì)混合在一起，由于物質(zhì)的相互作用、氧化、pH的影響等，在制備和貯藏過程中一部分便失去了活性。有的功能性成分進(jìn)入體內(nèi)后受機(jī)體酶和免疫系統(tǒng)的作用而分解。如果將功能性成分包藏于脂質(zhì)體囊泡中，由于脂質(zhì)體囊泡的分割包封作用，而使功能性成分與外界不穩(wěn)定因素接觸機(jī)會(huì)減少，穩(wěn)定性提高。例如維生素A結(jié)構(gòu)中含有較多的不飽和雙鍵，對(duì)光與熱穩(wěn)定性較差，接觸空氣后很容易被氧化，維生素A神經(jīng)酰胺脂質(zhì)體[13]則比較穩(wěn)定。超氧化物歧化酶（SOD）[14]、維生素C[15]和維生素E[16]很不穩(wěn)定，用脂質(zhì)體包封后，其穩(wěn)定性大大增強(qiáng)。用脂質(zhì)體包封輔酶Q10[17]，在40℃下能穩(wěn)定360天， 脂質(zhì)體包封維生素A可穩(wěn)定170 天。

2.2 化妝品中的功能性成分必須透過角質(zhì)層達(dá)到相應(yīng)的作用部位，才能起到營(yíng)養(yǎng)、改善皮膚狀況的作用。而人的皮膚的角質(zhì)層具有極強(qiáng)的屏障作用，大分子的功能性成分難以通透。將功能性成分裝進(jìn)脂質(zhì)體囊泡中，由于脂質(zhì)體與生物膜結(jié)構(gòu)相似，功能性成分在脂質(zhì)體的攜帶下經(jīng)皮透過量增加。例如，用角質(zhì)化細(xì)胞和纖維母細(xì)胞的培養(yǎng)物，重新構(gòu)建的表皮以及切割下來的人的皮膚評(píng)價(jià)[18]，脂質(zhì)體對(duì)皮膚的穿透性與傳統(tǒng)乳膏劑相比，增加了30%；維A酸脂質(zhì)體經(jīng)皮膚局部給藥后生物利用度高于其凝膠劑[19]。促進(jìn)功能性成分透皮吸收的機(jī)制是脂質(zhì)體通過毛囊通道進(jìn)入皮膚達(dá)到作用點(diǎn)[20]，也可以通過增加角質(zhì)層濕度和水合作用實(shí)現(xiàn)促進(jìn)透皮吸收作用[21]，還可以通過脂質(zhì)體的磷脂與表皮脂質(zhì)屏障中的脂質(zhì)層融合[22]，使角質(zhì)層脂質(zhì)組成和結(jié)構(gòu)改變成一種扁平的顆粒狀結(jié)構(gòu)，使其屏障作用發(fā)生逆轉(zhuǎn)，脂質(zhì)體可順利通過這些脂質(zhì)顆粒的間隙。脂質(zhì)體接近細(xì)胞后通過靜電疏水作用而非特異性吸附到細(xì)胞表面，或通過脂質(zhì)體的特異性配體與細(xì)胞結(jié)合，與細(xì)胞接觸引起脂質(zhì)體通透性的增加，脂質(zhì)體所包裹的功能性成分便釋放到細(xì)胞周圍，使細(xì)胞周圍的功能性成分的濃度升高；另外，脂質(zhì)體膜與細(xì)胞膜相似，可插入細(xì)胞膜的脂質(zhì)層中，直接將其所包裹的功能性成分注入細(xì)胞內(nèi)。

2.3 脂質(zhì)體在體內(nèi)可緩慢釋放功能性成分，以達(dá)到長(zhǎng)效和降低刺激性的目的。例如用脂質(zhì)體包封常用的保濕劑果酸，因其具緩釋的特點(diǎn)，可以降低果酸的刺激性[23]。

包藏功能性成分的脂質(zhì)體穿過皮膚而滲透到深處，沉積形成儲(chǔ)存庫，在細(xì)胞內(nèi)外直接、持久地發(fā)揮作用。據(jù)研究[24]：以脂質(zhì)體包封的活性物質(zhì)經(jīng)皮吸收后可使更多活性物質(zhì)留在表皮到真皮之間，發(fā)揮持久地作用。

3脂質(zhì)體制劑

脂質(zhì)體原料的來源主要有兩種途徑：一是從天然材料中提取，二是人工合成。目前，人們已經(jīng)可以從動(dòng)物、植物、細(xì)菌中提取用來制備脂質(zhì)體的原料，并成功的制成脂質(zhì)體。

3.1 人類最早是從動(dòng)物體內(nèi)獲得脂質(zhì)體原料的，目前動(dòng)物也是脂質(zhì)體原料的主要來源。如從豬皮中取得的膽固醇、油酸、糖基神經(jīng)酰胺和神經(jīng)酰胺的混合物制成表皮脂質(zhì)脂質(zhì)體[25]，用皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)制備“皮膚脂質(zhì)”脂質(zhì)體（"Skin lipid" Liposomes），從卵黃中得到的卵磷脂，從多孔動(dòng)物中國(guó)南海海綿中分離的Phylloamide A，以胎兒體內(nèi)的磷脂為主制成的人源脂質(zhì)體[26]；從大豆中可提取得到豆磷脂，從植物中得到含有Sphingolipids的提取物[27]等，從擔(dān)子菌綱假蜜環(huán)菌中分離的Armillaramide 1，從Sphingomonas種MK 346干細(xì)菌細(xì)胞中提取的Glycosphingolipids[28]等。

3.2 二棕櫚酰磷脂酰膽堿（DPPC）就是一種人工合成的磷脂，它具有純度高，脂酰基的烴鏈長(zhǎng)度基本一致，有比較固定的相變溫度，結(jié)構(gòu)接近皮膚脂質(zhì)，以其制成的脂質(zhì)體能使藥物在皮膚中有更大的聚集。例如，用DPPC包封鬼臼毒素制成的脂質(zhì)體，在動(dòng)物皮膚內(nèi)的聚集濃度要高于大豆卵磷脂脂質(zhì)體[29]。合成磷脂制備工藝復(fù)雜、成本較高，目前尚未推廣普及。

3.3 自1965年Bangham用薄膜分散法制備脂體以來，人們經(jīng)過幾十年的研究，開發(fā)了多種脂質(zhì)體制備方法：

3.3.1 薄膜分散法：是將膜材和脂溶性藥物溶于有機(jī)溶劑后置于燒瓶中，減壓除去溶劑，使成膜材料在瓶壁上形成薄膜，再加入含水溶性藥物的緩沖溶液，振搖，除去未包封藥物，即得脂質(zhì)體懸液。此法適用于水溶性藥物。脂質(zhì)體粒徑為1～5μm，可通過超聲波處理或擠壓通過固定孔徑的聚碳酸酯膜降低其粒徑。

3.3.2 超聲分散法：是將膜材和脂溶性藥物溶于有機(jī)溶劑后置于燒瓶中，減壓除去溶劑，殘液用超聲波處理，除去未包封藥物，即得脂質(zhì)體。此法適于制備小脂質(zhì)體，但易引起藥物的降解。

3.3.3 逆相蒸發(fā)法：是將膜材溶于有機(jī)溶劑，與含藥緩沖液混合乳化至形成穩(wěn)定的W/O乳液，減壓除去溶劑，除去未包封藥物，即得脂質(zhì)體。此法包封容積大，適于水溶性藥物、大分子生物活性物質(zhì)。脂質(zhì)體粒徑在0.2～0.4μm。

3.3.4 注入法：是將類脂質(zhì)和脂溶性藥物溶于有機(jī)溶劑中后，再用微量注射裝置在攪拌下將其均速注入到含藥水相中，攪拌揮盡有機(jī)溶劑，即得到脂質(zhì)體。根據(jù)溶劑的不同可分為乙醇注入法和乙醚注入法。乙醇注入法優(yōu)點(diǎn)是避免了使用有機(jī)溶劑。乙醚注入法操作過程中溫度比較低，適用于對(duì)熱不穩(wěn)定藥物。

3.3.5 表面活性劑處理法：是將脂質(zhì)、表面活性劑（如膽酸、脫氧膽酸、脫氧膽酸鈉等）與藥物放入水中，攪拌或超聲波處理，使成膠束溶液，除去表面活性劑和未包封藥物，即得脂質(zhì)體。本法可制得平均粒徑為30nm的單層脂質(zhì)體。

3.3.6 復(fù)乳法[23]：是將含藥水溶液加入膜材的有機(jī)溶液中，乳化得到W/O初乳，再將初乳加入到10倍體積的水中，乳化得到W/O/W復(fù)乳，然后在一定溫度下去除有機(jī)溶劑，即可得到脂質(zhì)體。在使用本法時(shí)，通過控制溫度可以制得粒徑為400nm，包封率達(dá)到90%的脂質(zhì)體[33]。

3.3.7 超臨界法[33]：是將膜材的乙醇溶液與藥物溶液一起放入高壓釜中，將高壓釜于恒溫水浴中通入CO2，進(jìn)行超臨界態(tài)下孵化，即得脂質(zhì)體。本法避免使用有機(jī)溶劑，且可得到包封率高、粒徑小、穩(wěn)定性較強(qiáng)的脂質(zhì)體。

3.3.8 離子梯度載藥法[32-33]：是先用適宜的方法制成包封質(zhì)子化液體（能使親脂性藥物以離子形式存在的物質(zhì)）的脂質(zhì)體，再將該脂質(zhì)體置于主要以分子形式存在的藥液中一段時(shí)間后，即得載藥脂質(zhì)體。原理是親脂藥物分子具有自由通過脂質(zhì)體膜的性質(zhì)，而親脂性藥物的離子則不能通過。因此，親脂性藥物分子通過脂質(zhì)體膜進(jìn)入脂質(zhì)體內(nèi)，在膜內(nèi)受質(zhì)子化物質(zhì)的作用，轉(zhuǎn)變成離子，滯留于膜內(nèi)。脂質(zhì)體外的親脂性藥物分子不斷地進(jìn)入膜內(nèi)，直至膜內(nèi)質(zhì)子化能力耗盡，最終在脂質(zhì)體內(nèi)聚集大量的藥物。常見的有pH梯度法、硫酸銨梯度法和醋酸鈣梯度法等。

離子梯度法最大的優(yōu)點(diǎn)是包封率高（弱堿性藥物理論上可以100%包入脂質(zhì)體中），甚至有的脂質(zhì)體不需清除外部游離藥物。

4結(jié)語

自從脂質(zhì)體技術(shù)被掌握以來，對(duì)化妝品制劑技術(shù)的發(fā)展產(chǎn)生了巨大的推動(dòng)作用。由于脂質(zhì)體化妝品對(duì)美容護(hù)膚的獨(dú)特效果，而倍受人們青睞，相繼問世了上百種含脂質(zhì)體的化妝品。隨著研究脂質(zhì)體透皮吸收模型、對(duì)皮膚的作用機(jī)理、體內(nèi)作用途徑、體內(nèi)分布、體外評(píng)價(jià)方法和脂質(zhì)體穩(wěn)定性等相關(guān)問題的逐步解決，脂質(zhì)體技術(shù)在化妝品技術(shù)中的應(yīng)用前景將更加廣闊。

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[收稿日期]2008-09-21[修回日期]2009-01-27

編輯/張惠娟