母體高尿酸血癥對妊娠結(jié)局和新生兒合并癥影響的回顧性巢式病例對照研究

黃瓊輝 劉 捷 曾超美 嚴荔煌 秦 炯

1 方法

1.1 研究設計 回顧性巢式病例對照研究。以在北京大學人民醫(yī)院(我院)產(chǎn)檢并分娩的孕母為隊列人群，根據(jù)孕母妊娠晚期血尿酸水平分為HUA組和非HUA組，探討孕母HUA對妊娠結(jié)局、新生兒出生體重、新生兒窒息、新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)、低血糖等合并癥的影響；根據(jù)孕母妊娠晚期血尿酸水平分為低、中和高濃度組，探討不同尿酸水平對結(jié)局指標的影響。

1.2 倫理審批 本研究經(jīng)我院倫理委員會審批(倫理批號：2021PHB202-001)。

1.3 研究對象的納入和排除標準 同時滿足以下條件者納入：①2020年1～12月在我院產(chǎn)檢并分娩的孕母及其分娩的胎齡28～42周活產(chǎn)新生兒；②孕母妊娠晚期檢測尿酸并記錄。排除生后死亡或生后轉(zhuǎn)外院的新生兒。

1.4 資料收集 查閱病歷收集以下資料用于本文分析。①孕母資料：年齡，分娩方式，是否初產(chǎn)，是否合并糖尿病、高血壓、甲狀腺疾病、宮內(nèi)感染，妊娠晚期尿酸值；②新生兒資料：性別、胎齡、出生體重、是否單胎、宮內(nèi)生長受限，轉(zhuǎn)入兒科，是否合并新生兒疾病(NRDS、顱內(nèi)出血、窒息、低血糖、NEC)，轉(zhuǎn)入兒科的新生兒生后24 h內(nèi)尿酸值。

1.5 相關(guān)定義 ①孕婦HUA：根據(jù)《中國高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學科專家共識》[4]，血尿酸>420 μmol·L-1定義為HUA，孕母血尿酸水平分為低(<360 μmol·L-1)、中(～420 μmol·L-1)和高濃度(>420 μmol·L-1)。②早產(chǎn)：胎齡<37周。③低出生體重：新生兒出生體重<2 500 g。④小于胎齡兒：參考《中國不同胎齡新生兒出生曲線研制》[5]，新生兒出生體重小于同胎齡新生兒的P10。

1.6 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以xˉ±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M(P25,P75)表示，組間比較采用Mann-Whitney秩和檢驗。計數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(當頻數(shù)T<5時采用Fisher檢驗)。采用線性回歸及Logistic回歸模型分析孕母血尿酸水平與早產(chǎn)、低出生體重、小于胎齡兒的關(guān)系。孕母妊娠晚期尿酸值及新生兒生后24 h尿酸值相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 研究期間在我院產(chǎn)檢并于孕28～42周分娩的孕婦2 652例，共分娩活產(chǎn)新生兒2 839例，其中生后轉(zhuǎn)外院76例(2.7%)，新生兒期死亡2例，177例(6.7%)孕母妊娠晚期未測尿酸值(其中3例孕母分娩雙胎)。共納入孕母2 397例新生兒2 581例；HUA組216例(9.0%)，新生兒279例；非HUA組2 181例，新生兒2 302例。

2.2 兩組孕母及分娩的新生兒情況比較 表1顯示，與非HUA組相比，HUA組孕婦初產(chǎn)、妊娠合并高血壓和剖宮產(chǎn)比例更高，差異均有統(tǒng)計學意義。HUA組孕母分娩的新生兒出生體重和胎齡均低于非HUA組，宮內(nèi)生長受限、早產(chǎn)、低出生體重、小于胎齡兒和轉(zhuǎn)兒科比例均高于非HUA組，差異均有統(tǒng)計學意義。兩組新生兒性別構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學意義。

表1 HUA組和非HUA組孕母及新生兒情況[n(%)，M(P25,P75)]

2.3 孕母血尿酸水平與妊娠結(jié)局的相關(guān)性分析 以尿酸低濃度組為對照，行血清尿酸水平與早產(chǎn)、小于胎齡兒及出生體重關(guān)系的回歸模型分析結(jié)果顯示(表2)，在矯正胎齡、是否合并高血壓、多胎及是否初產(chǎn)后，高濃度組孕母分娩的新生兒出生體重較低濃度組低54.05 g(95%CI：-106.48～-1.63，P=0.043)，發(fā)生早產(chǎn)的風險增加74%(OR=1.74，95%CI：1.08～2.8，P=0.023)，發(fā)生小于胎齡兒的風險增加85%(OR=1.85，95%CI：1.26～2.73，P=0.002)。

表2 不同程度尿酸水平與出生體重、早產(chǎn)和小于胎齡兒發(fā)生風險的相關(guān)分析

2.4 孕母血尿酸水平對新生兒尿酸水平及合并癥的影響 對轉(zhuǎn)入兒科的231例新生兒生后24 h內(nèi)尿酸值及孕母妊娠晚期血尿酸水平進行相關(guān)性分析(圖1)，兩者呈中等相關(guān)(r=0.613，P=0.000)。

圖1 231例新生兒生后24 h尿酸值與孕母妊娠晚期尿酸值的相關(guān)性分析

將入住NICU早產(chǎn)兒按照其母是否合并HUA進行比較，分析母體尿酸水平對早產(chǎn)兒合并癥的影響。表3顯示兩組早產(chǎn)兒NRDS、顱內(nèi)出血、窒息、低血糖、NEC發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義。

表3 兩組早產(chǎn)兒一般情況及合并癥比較[n(%),M(P25,P75)]

3 討論

近年來我國HUA患病率逐年增高，高尿酸除可引起痛風、尿酸鹽腎病和腎結(jié)石外，還與內(nèi)分泌代謝、心腦血管等疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。受年齡、性別、種族、飲食習慣、藥物等多種因素的影響，HUA患病率存在較大差異，女性為0.7%～10.5%[4]。妊娠早期受雌激素水平升高、血容量和腎小球濾過率增加等因素影響，尿酸水平下降，然后緩慢上升[6-8]。既往HUA定義為血尿酸水平男性>420 μmol·L-1，女性>360 μmol·L-1，而《中國高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學科專家共識》[4]則不分性別將血尿酸水平>420 μmol·L-1定義為HUA。在部分研究中則將妊娠期HUA定義為大于同孕周的尿酸參考值[9]。本研究中9%的孕母妊娠晚期尿酸水平>420 μmol·L-1，若以360 μmol·L-1為標準界定則高達22.5%，按此標準界定妊娠期合并HUA發(fā)病率明顯升高，一方面需要重視HUA對妊娠結(jié)局及新生兒合并癥的影響，另一方面有待研究更適合妊娠期的HUA標準。

妊娠結(jié)局方面，無論在高血壓或正常血壓孕婦研究中均表明血尿酸升高是早產(chǎn)、低出生體重及小于胎齡兒分娩等不良妊娠結(jié)局的獨立危險因素。Akahori等[1]對日本120例血壓正常孕婦的研究顯示，妊娠晚期尿酸水平與出生體重呈負相關(guān)，且妊娠晚期HUA是小于胎齡兒分娩的獨立危險因素。類似的結(jié)論在212名正常妊娠孕婦妊娠中期HUA與出生體重關(guān)系的研究中亦有發(fā)現(xiàn)[15]。本研究結(jié)果亦顯示，在調(diào)整胎齡及合并高血壓疾病、多胎、初產(chǎn)后，妊娠晚期HUA是低出生體重、早產(chǎn)及小于胎齡兒的獨立危險因素。尿酸誘導胎盤炎癥及功能障礙是其導致不良妊娠結(jié)局的重要發(fā)病機制[11，16]。高濃度尿酸可抑制胎盤系統(tǒng)A轉(zhuǎn)運蛋白對氨基酸的轉(zhuǎn)運能力，影響母胎物質(zhì)轉(zhuǎn)運，從而導致胎兒宮內(nèi)生長受限[1]。Brien等[17]在分離的人類足月細胞滋養(yǎng)層細胞中證實尿酸晶體通過IL-1β引起胎盤炎癥反應，這個過程涉及NOD樣受體(NLRs)的激活[18]。另外高濃度尿酸可促進腎球旁器分泌腎素增加，或直接刺激細胞高表達血管緊張素原和血管緊張素Ⅱ，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，促進血管收縮及血管平滑肌增生，降低血管順應性[19]。這些機制不僅參與了妊娠高血壓疾病的發(fā)生，而且能增加低出生體重、小于胎齡兒及早產(chǎn)的風險。因此，監(jiān)測母體尿酸情況有助于發(fā)現(xiàn)高危人群并盡早干預，降低不良妊娠結(jié)局可能。

血清尿酸升高也與新生兒并發(fā)癥和預后不良有關(guān)。有研究顯示[20]，出生后第1天尿酸濃度升高與隨后發(fā)生嚴重腦室出血和腦室周圍白質(zhì)軟化有關(guān)(OR=1.63，95%CI：1.16～2.31)。另一研究顯示[21]，新生兒HUA與窒息和NRDS有關(guān)，但上述研究未納入母體尿酸水平。Chang等[3]發(fā)現(xiàn)母體尿酸水平及臍血尿酸水平呈強相關(guān)(r=0.91)，并且在足月兒中臍帶血尿酸水平高于母體水平，于第1天達峰值，第2天降至母體水平，其中低出生體重兒的尿酸水平比足月兒高，并于1 d后達峰值[22]，在出生3 d后降至穩(wěn)定狀態(tài)[23]。本研究結(jié)果顯示，母體妊娠晚期尿酸水平與新生兒生后24 h內(nèi)尿酸水平呈正相關(guān)，但在早產(chǎn)兒合并癥方面差異無統(tǒng)計學意義，可能與本研究新生兒樣本量較小，并缺乏長期隨訪有關(guān)。

因?qū)е滦∮谔g兒、早產(chǎn)、低出生體重兒的因素眾多，本研究針對妊娠合并高血壓疾病校正后，雖然可顯示HUA對不良妊娠結(jié)局的影響，但仍存在局限性及不足：①缺乏對孕母飲食習慣、受教育程度、經(jīng)濟水平等因素的分析；②單中心的樣本對于自然研究人群的代表性可能存在偏倚；③HUA對早產(chǎn)兒結(jié)局影響差異無統(tǒng)計學意義，或沒有直接致病關(guān)系，可能與樣本量小有關(guān)。在未來研究中需要進一步研究檢測妊娠前和整個妊娠期的血清尿酸水平，以評估尿酸對妊娠和新生兒近遠期結(jié)局的影響，并觀察新生兒期高尿酸對長期隨訪的影響。