花椒、延胡索、沒藥、三七四味中藥止痛作用的毒理學(xué)研究進(jìn)展

魯海燕　何永恒

摘 要：通過對(duì)花椒、延胡索、沒藥、三七四味止痛中藥的毒理學(xué)方面的文獻(xiàn)資料進(jìn)行收集，分別進(jìn)行綜述，以便于更好地掌握以上四味止痛中藥的特點(diǎn)，為指導(dǎo)下一步的實(shí)驗(yàn)以及臨床提供更有利的依據(jù)。

關(guān)鍵詞：花椒；延胡索；沒藥；三七；止痛；毒理學(xué)；研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R285文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1673-2197（2009）02-0060-03

通過對(duì)先秦至現(xiàn)代有確切止痛作用的中草藥文獻(xiàn)資料和前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的廣泛調(diào)研，共研究篩選出外用于肛腸病術(shù)后創(chuàng)面止痛療效確切的止痛中藥4味：花椒、延胡索、沒藥、三七［1、2、3、4、5］?，F(xiàn)就以上四味止痛中藥的毒理學(xué)方面的研究進(jìn)展，進(jìn)行資料收集，綜述如下。

1 花椒的研究進(jìn)展

1.1 概述

花椒具有溫中散寒，止痛，溫腎，燥濕，殺蟲的功效，起止痛作用的有效成分為揮發(fā)油。

1.2 毒理學(xué)研究進(jìn)展

急性毒性試驗(yàn)：牻牛兒醇對(duì)大鼠口服的LD50為4.8g/kg，兔靜注為LD50g/kg。過量可引起呼吸極度困難而致動(dòng)物死亡［6、7］。

臨床報(bào)道：花椒醋浸液及蛋清外用治療間擦型足癬27例，效果滿意，無明顯毒副作用［8］。

2 延胡索的研究進(jìn)展

2.1 概述

延胡索具有活血、行氣、止痛的功效；起止痛作用的成分中，延胡索乙素的止痛作用最強(qiáng)。

2.2 毒理學(xué)研究進(jìn)展

急性毒性試驗(yàn)：延胡索醇浸膏對(duì)小鼠口服的LD50為（100±4.53）g/kg，腹腔給藥為（7.5±0.3）g/kg。延胡索乙素、丙素、甲素給小鼠靜脈注射的LD50分別為146、151～158、100mg/kg［9］。癸素腹腔注射的LD50為127mg/kg。延胡索乙素、癸素、丑素及寅素給小鼠靜脈注射的最小致死量分別為102mg/kg、42mg/kg、150mg/kg、41mg/kg［9］。

亞急性毒性試驗(yàn)：用藥1月，未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用［10］。

麻醉貓靜脈注射延胡索乙素40mg/kg后，則使血壓略降，心率減慢，心臟功能無明顯變化。正常兔靜脈注射延胡索乙素20～40mg/kg，呼吸短暫興奮，劑量增大至60mg/kg，則呼吸出現(xiàn)抑制。猴1次靜脈滴注延胡索乙素85或100mg/kg，或口服80mg/kg無明顯毒性；靜滴180mg/kg，先出現(xiàn)短時(shí)興奮，繼而出現(xiàn)較嚴(yán)重的抑制，極度鎮(zhèn)靜和較深度的催眠作用，感覺并不喪失，隨后發(fā)生四肢震顫性帕金森氏綜合征，心電圖和呼吸均不正常，尿中有管型，數(shù)天后可恢復(fù)。當(dāng)每天靜滴85mg/kg，連續(xù)2周后，除出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠作用外，于第4-7天的反應(yīng)基本與靜滴180mg/kg者相似。肉眼觀察內(nèi)臟無明顯變化，組織病理檢查發(fā)現(xiàn)心臟和腎臟有輕度渾濁腫脹［11］。

臨床報(bào)道：趙桂芬，靳國君等報(bào)道：患者左上肢患有靜脈炎，疼痛不止，故首次涂延胡索浸泡液止疼。涂后約３０ｍｉｎ，患者自覺全身不適，嚼心、頭暈。ｌｈ后癥狀明顯加重，繼而出現(xiàn)胸悶氣短、心悸、口唇及四肢未稍麻木、抽搐，全身皮膚潮紅瘙癢［12］。

3 沒藥的研究進(jìn)展

3.1 概述

沒藥具有活血止痛、消腫生肌的功效，起止痛作用的有效部位為揮發(fā)油。

3.2 毒理學(xué)研究進(jìn)展

細(xì)胞毒活性：從沒藥中得到的三萜對(duì)人乳腺癌細(xì)胞系有弱的細(xì)胞毒活性。沒藥對(duì)艾氏腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒作用。沒藥中一系列倍半萜對(duì)癌細(xì)胞有細(xì)胞毒活性［13］。沒藥有細(xì)胞毒和抗腫瘤活性，抑制有絲分裂，但對(duì)鼠正常細(xì)胞不誘導(dǎo)裂變。

急性毒性試驗(yàn)：在3g/kg劑量下沒有觀察到毒性指標(biāo)，沒有死亡，但鼠的運(yùn)動(dòng)能力下降，可能是由于揮發(fā)油對(duì)中樞神經(jīng)的抑制作用。

長期毒性試驗(yàn)：100mg／（kg?d）對(duì)鼠沒有慢性毒性，但給予沒藥后體重增加明顯，重要器官的平均重量與對(duì)照組比較沒有差別。與對(duì)照組比較，治療組睪丸、附睪、精囊的重量顯著增加，對(duì)精子沒有毒性效應(yīng)，紅細(xì)胞和血紅蛋白水平顯著提高。因?yàn)闆]藥中含有甾類，影響體內(nèi)雄激素水平。生化研究方面，與對(duì)照組比較肌酸激酶同工酶MB和血清谷草轉(zhuǎn)氨酶有很小的下降，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他指標(biāo)沒有變化［13］。

沒藥精油和其中分離到的7種倍半萜對(duì)鼠的耳朵有刺激性。

4 三七的研究進(jìn)展

4.1 概述

三七具有散瘀止血、消腫定痛的功效，人參皂苷Rbl為主要鎮(zhèn)痛成分。

4.2 毒理學(xué)研究進(jìn)展

急性毒性試驗(yàn)：三七醇提取物小鼠靜注LD50為（836±17）mg/kg［14］。另有報(bào)道PNS小鼠靜注LD50為447mg/kg［15］。Rb1小鼠腹腔注射LD50為1208mg/kg，Rg1為1250mg/kg［16］。

亞急性毒性試驗(yàn)：三七粉1g/kg、PNS0.4g/kg分別給兔灌胃，1次/D，7d為1療程，每療程間歇1d，連續(xù)4療程。除三七粉組血糖有一定降低外，對(duì)紅細(xì)胞、白細(xì)胞及分類、血紅蛋白、凝血時(shí)間、血清膽固醇、血清總脂及β-脂蛋白無明顯影響［17］。兔每日喂飼三七絨根700～800mg/kg，連續(xù)2月，血象、肝腎功能及重要臟器組織檢查以及心電圖均無異常［15］。

臨床報(bào)道：周曉明［18］報(bào)道：三七總皂苷注射液致11例遲發(fā)型藥疹，患者均為在單一使用靜滴三七總皂苷治療心腦血管性疾病過程中出現(xiàn)，且出現(xiàn)時(shí)間晚，平均潛伏期達(dá)1O.7d，所出現(xiàn)的藥疹反應(yīng)較輕，其中5例有藥物過敏史，4例有過敏性疾病，經(jīng)停藥，抗過敏，對(duì)癥處理后迅速好轉(zhuǎn)。劉桂紅［19］等報(bào)道一例71歲女患者注射血塞通注射液（主要成分為三七總皂苷），突感耳后發(fā)癢，并伴有0．5cm×1．0cm大小的皮疹出現(xiàn)，繼而心慌、胸悶、大汗、極度煩躁、并伴有下肢無力癥狀，立即換用5％葡萄糖注射液加10mg地塞米松靜滴，約40min后過敏癥狀減輕，皮疹逐漸消退，癥狀逐漸消失?？紤]老年人對(duì)此藥耐受性較差，易產(chǎn)生不良反應(yīng)。吳剛勇，宗剛軍［20］報(bào)道一名78歲女患者使用三七總甙注射液（血塞通）500mg靜滴后第5天出現(xiàn)大皰性表皮松解壞死型藥疹，予氫化可的松（400mg／d）、丙種球蛋白（10g／d）、清蛋白（10g／d）及維生素C（4g／d）等治療，并抽吸水泡內(nèi)滲出液后緩解。當(dāng)三七總甙濃度>16mg／mL時(shí)．對(duì)細(xì)胞有明顯毒性作用，其ID約為0．4nag／mL，對(duì)小牛血清耐激的細(xì)胞增殖有明顯的抑制作用。與三七凍干粉相比，e總甙對(duì)細(xì)胞的毒性作用與增殖抑制影響均較明顯［21］。三七草對(duì)化膿菌和病毒所致的局部炎性包塊均有一定療效，外敷藥物在控制炎癥發(fā)展的同時(shí)，可明顯促進(jìn)膿液吸收，加速增生和萎縮組織的修復(fù)和控制血液中內(nèi)外源致熱原反應(yīng)［22］。

5 問題與展望

以上4味中藥的藥用歷史悠久，但對(duì)其止痛作用的研究仍存在局限：①單方、單方提取物、單體化學(xué)成分的止痛作用的研究較中藥復(fù)方制劑多，而中藥的止痛作用是多水平，多靶點(diǎn)的，這在一定程度上限制了止痛中藥止痛作用最大限度的發(fā)揮。因此，如何將中藥單方、單方提取物、單體化學(xué)成分按中醫(yī)理論，科學(xué)、有機(jī)的結(jié)合，制成療效更好的中藥復(fù)方制劑，將是今后研究止痛中藥的一個(gè)方向；②口服、靜脈、腹腔給藥途徑的研究較外用給藥途徑的研究多，某些藥物口服或注射給藥止痛作用不理想，如花椒，這在一定程度上限制了中藥止痛的應(yīng)用，故如何在藥劑學(xué)指導(dǎo)下開展對(duì)止痛中藥外用劑型的研究將是今后研究止痛中藥的又一方向；③對(duì)中藥毒理學(xué)方面的研究較少。毒理機(jī)制不明，很大程度限制了臨床用藥的安全性和質(zhì)量可控性，故加強(qiáng)對(duì)中藥毒性機(jī)制的研究，提高臨床用藥的安全性和質(zhì)量可控性，將是今后研究止痛中藥的又一個(gè)方向；④對(duì)原材料在止痛過程中究竟能釋放多少有效成分、如何加強(qiáng)對(duì)有效成分的釋放、多種有效止痛成分的疊加和拮抗作用的研究較少，而這些研究將直接影響其止痛作用，故在保證原藥材多種止痛成分的情況下，如何提高其有效止痛成分的釋放以及多種止痛成分的疊加作用，將是我們今后研究止痛中藥的另一方向。

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（責(zé)任編輯：陳涌濤）