記憶再鞏固現(xiàn)象及其生物學(xué)機(jī)制

吳　艷　李勇輝　隋　南

摘要已經(jīng)鞏固的長(zhǎng)時(shí)記憶在激活后會(huì)經(jīng)歷一段易變而敏感的階段后重新穩(wěn)定下來，在此過程中，原有的記憶可以被修飾，加強(qiáng)，改變甚至消除，這個(gè)過程稱為再鞏固。記憶再鞏固的研究意義在于它不僅擴(kuò)展了人們對(duì)記憶本質(zhì)的認(rèn)識(shí)，而且對(duì)于臨床治療病理性記憶具有重大的現(xiàn)實(shí)意義。本文從行為學(xué)層面介紹了記憶的強(qiáng)度、記憶保持時(shí)間以及記憶激活方式對(duì)不回憶記憶再鞏固模型的影響。并從蛋白質(zhì)合成、基因水平、轉(zhuǎn)錄因子等方面簡(jiǎn)要介紹了再鞏固的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的研究脈絡(luò)。再鞏固現(xiàn)象的研究不僅為治療創(chuàng)傷性病理記憶提供了理論支持，并且為臨床治療藥物成癮相關(guān)病理記憶提供了新視角。

關(guān)鍵詞記憶；鞏固；再鞏固

分類號(hào)B845；Q426

人類對(duì)事件、人物、地點(diǎn)、食物、動(dòng)機(jī)行為及情緒的記憶有著重要的適應(yīng)意義。此外，記憶還在塑造人格和個(gè)性方面發(fā)揮著獨(dú)特的作用。對(duì)于記憶現(xiàn)象的研究一直是哲學(xué)、心理學(xué)、分子生物學(xué)和神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

新獲得的長(zhǎng)時(shí)記憶需要鞏固(consolidation)過程才能穩(wěn)定下來，傳統(tǒng)的鞏固理論認(rèn)為：長(zhǎng)時(shí)記憶的鞏固只需發(fā)生一次便可以穩(wěn)定下來。實(shí)際上穩(wěn)定的記憶需要多次鞏固過程才能形成。Misanin(1968)在實(shí)驗(yàn)中首先觀察到了記憶的再鞏固現(xiàn)象(reconsolidation)，即記憶的激活(retrieval)導(dǎo)致原有鞏固的記憶進(jìn)入一段不穩(wěn)定的時(shí)期，需要特殊的過程來恢復(fù)到穩(wěn)定的狀態(tài)。這與其他新習(xí)得的記憶所要經(jīng)歷的從不穩(wěn)定到穩(wěn)定狀態(tài)的記憶過程相似。這個(gè)過程伴有蛋白合成，而且激活原有記憶后，很容易受到干擾(比如：電擊休克、藥物等)，最終導(dǎo)致原有記憶的改變，甚至可能被消除。再鞏固的研究已經(jīng)擴(kuò)展到了許多的物種和記憶類型上。從無脊椎動(dòng)物到脊椎動(dòng)物，從簡(jiǎn)單學(xué)習(xí)到復(fù)雜學(xué)習(xí)，從厭惡學(xué)習(xí)到獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)等實(shí)驗(yàn)中都觀察到了再鞏固現(xiàn)象。(Anokhin，Tiunova，&Rose，2002；Dudai，2004；Eisenberg，Kobilo，Berman，&Dudai，2003；Milekic，Brown，Castellini，&Alberini，2006Nader,Sehafe，&LeDoux，2000；Walker,Brakerfield，Hobson，&Stiekgold，2003)。研究證明了記憶激活后的再鞏固過程對(duì)于維持長(zhǎng)時(shí)記憶非常關(guān)鍵。再鞏固理論挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)記憶鞏固理論的觀點(diǎn)。在過去的40年間，圍繞再鞏固現(xiàn)象的爭(zhēng)論一直沒有停息。再鞏固究竟是記憶鞏固的簡(jiǎn)單重演還是完全區(qū)別于記憶鞏固的過程?它引起人們關(guān)注的原因又在何處呢?

在病理性記憶(恐懼記憶、藥物成癮相關(guān)記憶等)的形成過程中施加人為干預(yù)是不現(xiàn)實(shí)的，臨床上只能對(duì)已經(jīng)形成的病理性記憶實(shí)施干預(yù)。以藥物成癮相關(guān)記憶為例：目前治療藥物成癮采取的是線索暴露的消退療法。由于這種治療方法無法將病理記憶痕跡徹底的消除，因此治療效果不甚理想。很多成癮者經(jīng)過戒毒治療之后，在成癮相關(guān)線索，如：用藥場(chǎng)所、環(huán)境及物品等的誘發(fā)下又表現(xiàn)出強(qiáng)烈的覓藥動(dòng)機(jī)，從而導(dǎo)致復(fù)吸率居高不下的現(xiàn)象。再鞏固理論的提出為臨床上治療病理性的記憶提供了可能。原有相關(guān)病理記憶激活后，會(huì)進(jìn)入不穩(wěn)定的階段，這也正是臨床進(jìn)行治療的有利時(shí)機(jī)，此時(shí)施加的干預(yù)可以改變或者徹底消除原有病理性的記憶痕跡，這就是再鞏固現(xiàn)象吸引人的根本所在。而且面臨床上利用干預(yù)恐懼記憶再鞏固治療PTSD(創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙)的病人已取得了成功。來自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的證據(jù)顯示，通過干預(yù)成癮相關(guān)記憶再鞏固，可以顯著的降低大鼠覓藥行為的發(fā)生。總之，不論是從深入了解記憶現(xiàn)象本質(zhì)的方面還是從臨床治療病理性記憶的應(yīng)用前景方面，再鞏固的研究都是值得我們關(guān)注的。

本文從再鞏固研究的方法、再鞏固現(xiàn)象相關(guān)的分子機(jī)制方面綜述目前再鞏固現(xiàn)象的生物學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展。

1再鞏固的研究現(xiàn)狀

1.1再鞏固的行為學(xué)研究方法

再鞏固是個(gè)復(fù)雜的過程，如果用實(shí)驗(yàn)學(xué)手段來重現(xiàn)再鞏固現(xiàn)象或者其特定的分子機(jī)制，首要條件就是將記憶進(jìn)行鞏固，就是說動(dòng)物要經(jīng)過條件化訓(xùn)練過程形成病理性記憶(如恐懼記憶、藥物成癮相關(guān)記憶)；然后將原有病理記憶的有效激活(retrieval)后立即施加各種形式的干預(yù)措施(如注射干預(yù)性藥物等)，最終觀察到記憶的修飾結(jié)果。再鞏固研究的初期，其行為學(xué)模型大都集中在負(fù)性情緒相關(guān)的動(dòng)物模型，如：聽覺恐懼、抑制性躲避實(shí)驗(yàn)、條件性味覺厭惡等。但近年來隨著研究的不斷深入，獎(jiǎng)賞性學(xué)習(xí)動(dòng)物模型也被引入到再鞏固的研究中。其中最具代表性的就是條件位置偏愛模型(conditioned place preference；CPP)。常見的CPP模型有：成癮藥物(嗎啡、可卡因)CPP模型、食物CPP模型，等。其中，再鞏固的模型研究中最關(guān)鍵的步驟就是實(shí)現(xiàn)記憶的激活和所施加的干預(yù)措施的有效性。

1.1.1記憶的激活

將原有的記憶完全激活是施加有效干預(yù)措施的前提。如果原有記憶沒有被激活或者僅部分被激活，那么之后施加的任何的干預(yù)措施將是無效的。再鞏固模型的行為學(xué)研究中所應(yīng)用的激活記憶的方式主要有以下兩種：①單獨(dú)呈現(xiàn)條件刺激(conditionedstimulus；CS)和②條件刺激和非條件刺激(unconditioned stimulus；US)同時(shí)呈現(xiàn)。對(duì)于第一種方式，單獨(dú)呈現(xiàn)條件刺激(CS)這類實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，記憶的激活方式就是單純的呈現(xiàn)給動(dòng)物條件刺激(cs)。以巴甫洛夫的經(jīng)典條件恐懼再鞏固模型為例：在訓(xùn)練階段將CS(聲音或者情景)和非條件刺激(US，如足部的電擊)進(jìn)行匹配訓(xùn)練(通常需要進(jìn)行1-2次匹配)。再鞏固的記憶激活過程中只呈現(xiàn)條件性刺激(cs)，并在記憶激活后立即給予藥物干預(yù)。藥物干預(yù)24小時(shí)后，進(jìn)行行為學(xué)測(cè)試。測(cè)試中將觀察動(dòng)物在短暫給予cs后所以引起的行為反應(yīng)(如，呆滯)，然后與未施加藥物干預(yù)的對(duì)照組動(dòng)物比較行為反應(yīng)的發(fā)生率。如果藥物干預(yù)組動(dòng)物行為反應(yīng)的發(fā)生率顯著降低，并且在之后的兩次記憶保持測(cè)試中(每次間隔7天)都沒有改變，那么說明干預(yù)措施有效的干預(yù)了恐懼記憶的再鞏固。

而對(duì)于第二種方式，條件刺激和非條件刺激(CS+US)同時(shí)呈現(xiàn)的記憶激活方式是藥物成癮記憶再鞏固所特有的。以嗎啡CPP再鞏固模型為例：動(dòng)物經(jīng)過非條件性刺激(US：?jiǎn)岱?與條件刺激(cs：特定的情景)的匹配訓(xùn)練，會(huì)對(duì)伴藥側(cè)環(huán)境產(chǎn)生位置偏愛。只有在藥物干預(yù)前采用同時(shí)呈現(xiàn)CS和US記憶激活方式的動(dòng)物，在24小時(shí)之后的行為學(xué)測(cè)試中才會(huì)表現(xiàn)出對(duì)原有伴藥環(huán)境的偏愛值較對(duì)照組動(dòng)物顯著下降，并且這種對(duì)原有記憶的干預(yù)效果可以保持?jǐn)?shù)周。而僅采用呈現(xiàn)CS方式進(jìn)行記憶激活的動(dòng)物，所施加的干預(yù)措施是無效的。由此可見，對(duì)藥物成癮相關(guān)記憶來說：非條件刺激(嗎啡)和條件刺激(伴藥情景)同時(shí)呈現(xiàn)，最大限度的重現(xiàn)了

記憶形成的過程，是最有效激活方式；而只單純地呈現(xiàn)條件刺激，原有的記憶沒有被完全激活。雖然這兩種記憶激活方式的機(jī)制還不明了，但在一定程度上可以提示：正性和負(fù)性記憶在再鞏固的神經(jīng)機(jī)制上存在著差別。

1.1.2干預(yù)記憶的手段

記憶鞏固過程中所涉及的分子和腦區(qū)機(jī)制已經(jīng)相對(duì)明了。因此，在再鞏固的研究之初，不少研究者把驗(yàn)證記憶鞏固和再鞏固這兩者之間是否存在共同的分子和腦機(jī)制作為研究的切入點(diǎn)。常用的干預(yù)措施往往局限在一些可以干預(yù)鞏固的藥物，如：蛋白合成抑制劑。目前，干預(yù)記憶的手段也不盡相同：有的通過失活單條細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路驗(yàn)證；有的干擾單個(gè)基因表達(dá)來驗(yàn)證特定分子的作用；有的則專注于特定核團(tuán)的研究(Valjent，Corbille，Bertran，Gonzalez，Herve，&Girault，2006；Yim，Momes，&Ferreira，2006)等。記憶在激活后的有限時(shí)間內(nèi)是不穩(wěn)定的，因此干預(yù)措施一般在記憶激活后立即給予，如病毒載體介導(dǎo)的基因表達(dá)會(huì)在記憶激活前給予，以確保其在藥效高峰的時(shí)候發(fā)揮干擾作用。

記憶激活后，干預(yù)措施對(duì)記憶的損害作用所持續(xù)的時(shí)間是再鞏固理論的重要問題。如果記憶的損害維持的時(shí)間很短(通常小于一周)就出現(xiàn)記憶自發(fā)性恢復(fù)現(xiàn)象，說明原有的記憶沒有消失，只是沒有被激活。如果記憶損害可以維持較長(zhǎng)的時(shí)間(通常持續(xù)14天，甚至可以長(zhǎng)達(dá)到21天)，沒有出現(xiàn)記憶自發(fā)性恢復(fù)，則可以說明原有的記憶痕跡已經(jīng)被徹底消除(Lattal&Abel，2006)。

1.2記憶的鞏固與再鞏固

再鞏固究竟是記憶鞏固的簡(jiǎn)單重復(fù)還是一個(gè)獨(dú)立的過程，這個(gè)問題是目前再鞏固研究的重點(diǎn)。研究結(jié)果顯示：再鞏固不是鞏固的簡(jiǎn)單重復(fù)，兩者雖然在機(jī)制上存在一定程度的重疊，但是，再鞏固是區(qū)別于鞏固的獨(dú)立過程，它有著區(qū)別于鞏固神經(jīng)機(jī)制。

再鞏固區(qū)別于鞏固的神經(jīng)機(jī)制主要體現(xiàn)在，參與再鞏固的核團(tuán)和分子存在特異性，即有的核團(tuán)參與再鞏固的過程而不參與鞏固的過程，有的核團(tuán)雖然同時(shí)參與兩個(gè)過程但是又有著分子機(jī)制上的差異。Silva和其同事利用小雞被動(dòng)躲避的實(shí)驗(yàn)證明了在訓(xùn)練后和記憶激活后，腦內(nèi)的蛋白質(zhì)合成、糖基化水平以及C-los的活性都存在腦區(qū)間差別，主要集中在中間腹內(nèi)側(cè)上紋狀體腹核和旁嗅球兩個(gè)核團(tuán)(SiNa，2004)。味覺厭惡任務(wù)中，杏仁核選擇性的參與鞏固而不參與再鞏固(Bahar,Dorfman，&Dudai，2004)。前額葉皮層和基底外側(cè)杏仁核內(nèi)的C-los在氣味獎(jiǎng)賞相關(guān)記憶鞏固過程中表達(dá)增強(qiáng)，而在記憶激活后的再鞏固過程中C-los的強(qiáng)表達(dá)卻出現(xiàn)在韁核(Tronel&Sara，2002)。在情景恐懼模型中發(fā)現(xiàn)海馬中轉(zhuǎn)錄因子ZIF268(zinc finger268)和BDNF(brain-derived neurotrophic factor)出現(xiàn)雙分離現(xiàn)象。即前者選擇性的參與再鞏固過程，而后者只參與鞏固過程(Lee，Everitt，&Thomas，2004)。

再鞏固和鞏固之間也存在一定的相似性，某些分子機(jī)制有著部分重疊：在條件恐懼記憶的鞏固和再鞏固中，外側(cè)杏仁核都伴有新蛋白合成(Dudai，2004)。抑制BLA內(nèi)的蛋白激酶A的活性將會(huì)干擾條件性味覺厭惡記憶的鞏固和再鞏固過程(Koh&Bemstein，2003)。敲除Z／F268將會(huì)破壞物體認(rèn)知記憶的鞏固和再鞏固(Bozeon，Davis，&Laroche，2002)。這種機(jī)制重疊的可能原因是兩者都參與了記憶的形成和維持的共同機(jī)制～長(zhǎng)時(shí)程突觸可塑性(Long-term synapfic plasticity)。

1.3再鞏固和消退

長(zhǎng)時(shí)記憶激活后會(huì)誘發(fā)兩個(gè)潛在分離的過程：再鞏固和消退。消退(extinction)通?？醋魇且环N新的學(xué)習(xí)，原來形成的CS-US的鏈接被新形成的CS，無US(即在呈現(xiàn)條件性刺激的同時(shí)不再里現(xiàn)原有匹配的非條件刺激)鏈接所取代。消退使激活的原有記憶趨于衰退；而再鞏固是記憶的重新儲(chǔ)存，它使激活的記憶趨于穩(wěn)定。激活后記憶的表達(dá)取決于究竟是哪一種記憶表現(xiàn)形式占據(jù)主導(dǎo)地位。

消退和再鞏固在行為誘發(fā)程序上存在差別：短時(shí)間的條件性刺激呈現(xiàn)(CS)可以誘發(fā)記憶的再鞏固，而長(zhǎng)時(shí)間的條件性刺激呈現(xiàn)則會(huì)誘發(fā)記憶的消退(Pedreira&Maldonado，2003)。再鞏固和消退都是在沒有條件性強(qiáng)化物呈現(xiàn)的條件下激活記憶的，這也相應(yīng)的引發(fā)了一系列的爭(zhēng)議。例如，每次記憶激活后是否只出現(xiàn)一種現(xiàn)象?或者是較強(qiáng)的過程掩蓋了較弱的過程?而或是兩者平行的出現(xiàn)只有主要的作用通過行為表現(xiàn)出來?

通過對(duì)再鞏固和消退的對(duì)比研究，研究人員提出了一些再鞏固的邊界條件(boundary condition)：(1)記憶激活持續(xù)的時(shí)間(es重現(xiàn)時(shí)的持續(xù)時(shí)間)，短的記憶激活時(shí)間可以誘發(fā)再鞏固現(xiàn)象，而較長(zhǎng)的激活持續(xù)時(shí)間可以誘發(fā)消退(Duvarci，Mamou，&Nader,2006；Pedreira&Maldonado，2003；Suzuki，Josselyn，&Franldand，2004；Tronson，Wiseman，Olausson，&Taylo，2006)。(2)記憶獲得和干預(yù)的相隔時(shí)間(age ofthe memory)，即從記憶形成到施加干預(yù)時(shí)所間隔的時(shí)間長(zhǎng)度。新記憶(1-3周)越容易誘發(fā)再鞏固，而陳舊的記憶則不容易誘發(fā)再鞏固現(xiàn)象(Eisenberg&Dudai，2004；Milekic&Alberin，2002；Suzuki，et al，，2004；)。(3)記憶的強(qiáng)度(memorystrength)，即條件化訓(xùn)練過程中條件連結(jié)形成的牢固程度。這與動(dòng)物在行為訓(xùn)練中的所接受的訓(xùn)練輪次成正比，接受的訓(xùn)練輪次越多動(dòng)物形成的條件連結(jié)就會(huì)越牢固。越是牢固記憶的再鞏固就越不容易受到干擾(Eisenberg，et a1，，2003；Morris，el a1，，2006)。然而有時(shí)這些條件之間也會(huì)出現(xiàn)交叉，比如，長(zhǎng)時(shí)間的記憶激活可以誘發(fā)陳舊記憶的再鞏固過程，牢固的恐懼記憶的再鞏固在習(xí)得后30天仍然受到蛋白合成抑制的干擾。(Prado-Alcala，Alcata et al，2006；Suzuki，et al，，2004；)此外，短暫的記憶激活也可以不完全的干擾記憶再鞏固現(xiàn)象，導(dǎo)致短暫性的記憶障礙。(Rossato，Bevilaqua，Medina，Izquierdo，&Cammarota，2006)(4)記憶的激活方式，即針對(duì)不同的記憶類型(如負(fù)性記憶或者正性記憶)在進(jìn)行記憶激活時(shí)所采用的不同行為操作方式：如單純采用呈現(xiàn)CS,或是CS和US共同呈現(xiàn)等。

2再鞏固的分子機(jī)制

一般而言，蛋白的合成是分子機(jī)制的最后環(huán)節(jié)，

無論通過什么樣的細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終都將調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄、蛋白的合成進(jìn)而影響行為。激活的記憶會(huì)經(jīng)歷一段新的活躍而易變的過程重新穩(wěn)定和保持下來，若在記憶激活后注射蛋白合成抑制劑(PSIs)可以干擾原有記憶。蛋白合成抑制劑也用來區(qū)別再鞏固和消退，有實(shí)驗(yàn)證明杏仁核內(nèi)注射PSIs干擾了再鞏固卻沒有干擾消退(Duvarci，et al，，2006)。并不是所有注射了PSIs的實(shí)驗(yàn)都會(huì)干擾記憶再鞏固。在海馬注射PSIs沒有干擾到被動(dòng)回避(inactiveavoidance，IA)的恐懼回憶(Cammarota，Bevilaqua，Medina，&Izquierdo，2004；Taubenfeld，Milekic，Monti，&Alberini，2001)。在PSIs干預(yù)情景性恐懼記憶再鞏固20天后出現(xiàn)了記憶的自發(fā)性恢復(fù)(Lattal&Abel，2006)，而且在獎(jiǎng)賞性和程序性記憶類型中注射PSIs后沒有出現(xiàn)干擾現(xiàn)象(Hemandez，Sadeghian，&Kelley,2002；Hernandez&Kelley,2004)。這些陰性的結(jié)果對(duì)再鞏固現(xiàn)象的存在以及再鞏固出現(xiàn)的邊界條件提出了爭(zhēng)議。出現(xiàn)這些結(jié)果可能與實(shí)驗(yàn)技術(shù)層面上操作有關(guān)：注射的位點(diǎn)或者注射的劑量。例如，前面提到的在海馬注射PSls不能干擾IA的再鞏固，但如果更換成系統(tǒng)給藥時(shí)就會(huì)干擾再鞏固，說明IA記憶是存在再鞏固的(Taubenfeld,et al，，2001)，只不過海馬并沒有參與這個(gè)過程。記憶激活后，單次注射PSIs會(huì)導(dǎo)致暫時(shí)的蛋白合成抑制以及短暫的行為缺陷，但隨著激活后蛋白合成受抑制的時(shí)間越長(zhǎng)，這種干擾持續(xù)的時(shí)間就會(huì)越長(zhǎng)，至少4周(Milekic，Brown，Castellini，&Alberini，2006)。蚩白合成抑制劑研究再鞏固現(xiàn)象有它的局限性，它僅提供很少關(guān)于激活后突觸重塑的特定細(xì)胞機(jī)制的信息。比如，有超過90％的蛋白被抑制后，PSls的抑制作用才能顯現(xiàn)出來，而這也反映出它干擾記憶的非特異性。盡管存在這些限制，再鞏固中應(yīng)用PSIs還是證明了許多的細(xì)胞信號(hào)和轉(zhuǎn)錄機(jī)制參與到了再鞏固中。

記憶激活后，檢測(cè)活性細(xì)胞內(nèi)即刻早基因(immediate early genes)可以反映參與記憶再鞏固過程的特異腦區(qū)，以及這些腦區(qū)內(nèi)相關(guān)分子機(jī)制。線索恐懼記憶激活后，杏仁核和伏隔核的zif268和C-fos的活性增加；情景性恐懼回憶激活后，海馬和前額葉的zif268活性增加，同時(shí)觀察到海馬CAl區(qū)的e-los和Jun-b活性也有增加‘Hall，Thomas，&Everitt,2001；Strekalova，et al，2003；Thomas，Hall，&Evefitt，2002)。BLA內(nèi)zif268參與了聽覺恐懼記憶和藥物相關(guān)記憶的再鞏固(Hall，et al，2001；Lee，Di Ciano，Thomas，&Everitt，2005)。此外，即刻早基因的檢測(cè)為記憶鞏固和再鞏固在腦機(jī)制的差異提供了證據(jù)。在氣味獎(jiǎng)賞任務(wù)中，外側(cè)松果體的C-fos在任務(wù)訓(xùn)練后和記憶激活時(shí)活性增加，而在杏仁核和前額葉皮層只有在訓(xùn)練后才出現(xiàn)活性增加的現(xiàn)象。即刻早基因sGK3(血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的蛋白激酶)和NGFI-B(誘導(dǎo)神經(jīng)生長(zhǎng)因子B)參與學(xué)習(xí)的相關(guān)記憶，但只有SGK3參與再鞏固的過程(Kemenes,G，，Kemenes，L，，Michel，Papp，&Muller,2006)。如將果蛋白組和基因序列的技術(shù)應(yīng)用到記憶再鞏固，檢測(cè)記憶激活后基因表達(dá)以及蛋白質(zhì)變化將會(huì)更好的闡述再鞏固的分子機(jī)制，同時(shí)也可以為將來的研究中提供新的靶點(diǎn)。

已有的研究證據(jù)顯示，一些參與鞏固的轉(zhuǎn)錄因子也參與到了再鞏固的過程。特異性的破壞海馬、杏仁核和前額葉皮層的CREB(cyclicAMP-responseelementbindingprotein)可以干擾聽覺恐懼和情景恐懼記憶的再鞏固(Kida，Josselyn，&Kogan，2002)?？煽ㄒ蛘T發(fā)條件性位置偏愛(CPP)實(shí)驗(yàn)中觀察到NAC核內(nèi)CREB和轉(zhuǎn)錄因子ELKl活性增加(Miller&Marshall，2005)。此外，其他與突觸重塑相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子如，NF-kb的活性在再鞏固中是升高的。

然而，有些參與再鞏固的轉(zhuǎn)錄因子只參與再鞏固的過程而不涉及鞏固的過程。在情景恐懼模型中發(fā)現(xiàn)海馬中轉(zhuǎn)錄因子Z1F268(zincfmger268)選擇性的參與再鞏固過程而BDNF(brain-derived neurotrophic factor)只參與鞏固過程(Lee，et a1，，2004)。在物體識(shí)別任務(wù)中，ZIF268同時(shí)參與了鞏固和再鞏固過程(Bozeon,et a1，,2002)。ZIF268在這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)不同的原因可能是由于不同的訓(xùn)練任務(wù)所涉及不同的分子通路所致。此外，ZIF268參與再鞏固的腦區(qū)和記憶類型還包括有BLA和聽覺恐懼和藥物相關(guān)的記憶(Duvarci，Nader,&LeDoux，2005；Lee。et a1，，2005)。另外一個(gè)特異性的轉(zhuǎn)錄因子是C／EBPB。在抑制性躲避實(shí)驗(yàn)中，海馬中的C／EBPp參與鞏固而不參與再鞏固。杏仁核內(nèi)情況相反，C／EBPB參與再鞏固不參與鞏固(Tronel，Mflekic，&Alberini，2005)。

參與再鞏固的轉(zhuǎn)錄因子會(huì)被上游的激酶磷酸化。兩種細(xì)胞外信號(hào)激酶：ERK和PKA通過轉(zhuǎn)錄因子CREB,ELKl,NF-KB參與再鞏固過程。ERK參與了聽覺恐懼記憶再鞏固，個(gè)體認(rèn)知記憶、條件性位置偏愛(CPP)(Duvarei，et a1，2006；Miller&Marshall，2005；Kelly,Laroehe，&Davis，2003)。 ERK2在記憶再鞏固中所起的關(guān)鍵作用也越來越受到重視(von Hertzen&Giese，2005)。PKA也參與了聽覺恐懼記憶的再鞏固。在BLA內(nèi)注射PKA的抑制劑發(fā)現(xiàn)，記憶在激活后受到干擾，而在激活后注射PKA的激動(dòng)劑可以提高聽覺性恐懼記憶的再鞏固(Tronson,et al2006)。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)BLA內(nèi)的PKA沒有參與恐懼記憶的消退，說明不同的分子機(jī)制或者腦區(qū)分別參與了恐懼記憶的再鞏固和消退過程。在訓(xùn)練后6小時(shí)(而非24小時(shí))進(jìn)行記憶激活，可以觸發(fā)PKA依賴的再鞏固(Kemenes,G，et al-2006)。PKA在記憶再鞏固中的激活存在時(shí)間窗。并且實(shí)驗(yàn)還進(jìn)一步證明了在記憶再鞏固的邊界條件中所提到的：陳舊記憶和新近記憶的再鞏固過程是存在區(qū)別的，而這種區(qū)別很可能與PKA是否參與有關(guān)。

3再鞏固與病理性記憶

記憶再鞏固理論的提出為臨床治療各種病理性記憶提供了重要的理論基礎(chǔ)。了解再鞏固細(xì)胞和分

子機(jī)制可以搞清病理性記憶的病因?qū)W機(jī)制以及在研制有針對(duì)破壞激活后的記憶新藥等方面有重要的意義。病理性的記憶在激活后會(huì)變得不穩(wěn)定且易于受到干擾(治療的時(shí)機(jī))。如果病理性記憶在激活后都可以進(jìn)入到這種不穩(wěn)定的狀態(tài)，那么在這個(gè)階段性加干擾，可以用來治療強(qiáng)烈的頑固的病理性記憶，如PTSD，恐懼癥和藥物成癮(Lee，et al，，2004；2005；Miller&Marshall，2005)。在創(chuàng)傷時(shí)間的開始給予記憶鞏固的阻止劑是不現(xiàn)實(shí)的，應(yīng)用藥理手段干預(yù)再鞏固來消除創(chuàng)傷性的記憶在臨床上就顯得尤為重要。目前這方面的研究主要集中在負(fù)性記憶方面。如PTSD(post-traumatic stress disorder)。近幾年來，臨床應(yīng)用p一腎上腺素受體抑制劑已有效地治療PTSD病人的恐懼性記憶。異常記憶再鞏固機(jī)制就是在記憶在激活后不斷的更新，促使不良的記憶長(zhǎng)期存在，這也是長(zhǎng)期的藥物濫用所致的適應(yīng)現(xiàn)象。這些適應(yīng)現(xiàn)象表現(xiàn)在細(xì)胞通道持續(xù)的調(diào)整，如cAMfiP和下游的轉(zhuǎn)錄因子，如CREB和FosB。去甲腎上腺素通過cAMP和下游的通路包括ERK和CREB起作用，這些激活的通路可以增強(qiáng)激活后創(chuàng)傷回憶的再鞏固。這種再鞏固的反復(fù)和積累效應(yīng)會(huì)導(dǎo)致一段時(shí)間內(nèi)病理性記憶不容易消退。

4再鞏固研究的展望

再鞏固的研究目前還主要局限在負(fù)性記憶相關(guān)的模型上，而對(duì)正性情緒相關(guān)的藥物成癮記憶研究還較少。有效干擾藥物成癮記憶的再鞏固將為有效的降低藥物成癮所致的高發(fā)復(fù)吸率提供新思路，也將成為未來再鞏固研究一個(gè)潛在的發(fā)展方向。本實(shí)驗(yàn)室從事藥物成癮記憶的再鞏固機(jī)制方面的研究工作，并在使用藥物干預(yù)藥物成癮記憶方面做了一些實(shí)踐性的研究工作。

未來對(duì)再鞏固的研究應(yīng)從現(xiàn)在的局限在靶分子研究更多的擴(kuò)展到記憶再鞏固的結(jié)構(gòu)變化的研究，如：參與神經(jīng)重塑和記憶存儲(chǔ)的受體轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞骨架重組，以確定其特定的細(xì)胞和分子機(jī)制和關(guān)鍵的腦區(qū)定位以及神經(jīng)環(huán)路。記憶的激活是否誘導(dǎo)突觸相關(guān)的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)和受體轉(zhuǎn)運(yùn)的變化；破壞再鞏固是否逆轉(zhuǎn)鞏固造成的持續(xù)性的結(jié)構(gòu)變化；表觀遺傳機(jī)制是否也參與記憶的再鞏固過程，這些都是在將來的再鞏固研究中回答的問題。將再鞏固分子機(jī)制的研究從細(xì)胞信號(hào)通路擴(kuò)展到結(jié)構(gòu)變化將為研究再鞏固在長(zhǎng)時(shí)記憶中的功能提供新的思路。而再鞏固現(xiàn)象神經(jīng)機(jī)制的研究也將成為精神病神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的焦點(diǎn)問題。