脂肪肝與代謝綜合征

余　藝　傅曉英

摘要：脂肪肝的發(fā)生、發(fā)展過程對糖尿病的進展有一定的作用，脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis NASH)現(xiàn)已成為僅次于慢性病毒性肝炎和酒精性肝病(alcoholic liver disease ALD)肝硬化前期的重要病變，約15％～50％的NASH患者可發(fā)生不同程度的纖維化和肝硬化。代謝綜合征與脂肪肝的關(guān)系問題，一直是學(xué)術(shù)界爭論的重點，許多學(xué)者認(rèn)為糖、脂代謝紊亂可導(dǎo)致脂肪肝，而臨床觀察中糖、脂代謝紊亂發(fā)生之前就已經(jīng)有脂肪肝的存在。本綜述著重就脂肪肝的正常生理代謝、病理變化與代謝綜合征和脂聯(lián)素的關(guān)系作一闡述，研究脂肪肝和代謝綜合征的相關(guān)性，提示脂肪肝為一個重要的危險因子。

關(guān)鍵詞：脂肪肝；代謝綜合征；脂聯(lián)素；綜述

中圖分類號：R575.5文獻標(biāo)識碼：A文章編號：1673-2197(2009)05-0125-02

1代謝綜合征的定義

在美國，成人治療指征(ATPIII)是確定胰島素綜合征最常用的系統(tǒng)。這兩種定義的一些主要區(qū)別包括：①在WHO的標(biāo)準(zhǔn)中列出了微量蛋白尿，而在ATPIII中并未提及；②WHO中將胰島素抵抗直接作為依據(jù)，而在ATPIII中并沒有將其用于定義代謝綜合征；③在ATPIII的定義中只認(rèn)為快速升高的血糖值是重要的，在WHO的標(biāo)準(zhǔn)中承認(rèn)所有的胰島素抵抗參數(shù)。

2脂肪代謝

2.1正常脂肪代謝

在肝臟脂肪合成、分解代謝過程中，許多激素參與了調(diào)節(jié)作用。胰島素抑制外周脂肪組織中的HSL，減少了肝臟游離脂肪酸的來源，在肝內(nèi)胰島素抑制線粒體內(nèi)β氧化，刺激葡萄糖轉(zhuǎn)化合成脂肪酸。相反，腎上腺素和去甲腎上腺素在外周脂肪組織中上調(diào)HSL的活性，使游離脂肪酸的產(chǎn)生增多，而在肝內(nèi)，胰高血糖素刺激β氧化和抑制內(nèi)源性脂肪酸的合成。

2.2脂肪肝的病理代謝

肝臟是胰島素作用的靶器官，是脂肪攝取、氧化脂酸代謝、膽固醇合成、磷脂、脂蛋白合成和分泌的中樞。正常情況下脂質(zhì)代謝在肝臟中處于動態(tài)平衡，當(dāng)脂質(zhì)代謝紊亂時，大量脂肪進入肝細(xì)胞，肝內(nèi)合成脂肪增加超出肝細(xì)胞氧化利用和合成脂蛋白運送能力時，脂質(zhì)則在肝細(xì)胞內(nèi)沉積，導(dǎo)致肝細(xì)胞變性、腫大而形成脂肪肝。高脂血癥對脂肪肝的形成密切相關(guān)，尤其與高TG血癥關(guān)系密切。高TG血癥與脂肪肝發(fā)病率呈正相關(guān)，隨著TG濃度的升高，脂肪肝發(fā)生率也升高。胰島素抵抗是2型DM的特征之一，多數(shù)報道認(rèn)為：高TG血癥的游離脂肪酸增多干擾了胰島素在周圍組織中與受體結(jié)合，使胰島素作用下降，并產(chǎn)生胰島素抵抗(1R)，同時高胰島素血癥和IR又促進肝臟合成TG和VLDL，當(dāng)肝中合成TG速度超出將其組成VLDL并分泌人血的速度時，便出現(xiàn)肝中TG堆積，形成脂肪肝。此后由于大量脂肪積聚在肝細(xì)胞內(nèi)，使糖異生加強，而糖向脂肪的轉(zhuǎn)化因脂肪代謝障礙而相對減弱，導(dǎo)致血糖增高，加快了糖尿病病情的進展速度。有研究表明胰島素抵抗在脂肪肝發(fā)病過程中起著重要作用。2型糖尿病患者脂肪肝的發(fā)生與慢性胰島素水平升高有關(guān)，而不是與血糖有關(guān)。

3兩者的關(guān)系

脂肪肝與代謝綜合征關(guān)系密切。與以往研究結(jié)果一致，代謝綜合征發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié)是體內(nèi)存在胰島素抵抗。既往研究表明，胰島素抵抗可作為原發(fā)病因參與非酒精性脂肪肝的發(fā)生和發(fā)展，各種原因所致的肝細(xì)胞脂肪堆積也可誘發(fā)和加劇胰島素抵抗。胰島素抵抗時，肝臟和外周脂肪、肌肉組織對胰島素作用的生物反應(yīng)降低，發(fā)生多元代謝紊亂。肝攝取游離脂肪酸增加，肝細(xì)胞內(nèi)脂氧化酶CYP2EI和CYP4A表達增高，游離脂肪酸氧化或利用減少，形成TG增多，肝細(xì)胞脂肪轉(zhuǎn)運出肝能力受損，引起肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積，并可促進脂肪化的肝臟發(fā)生炎癥、壞死和纖維化。脂肪肝時，血液和肝臟中顯著增多的游離脂肪酸、腫瘤壞死因子、纖溶酶原激活物抑物－1、瘦素等可促進胰島分泌胰島素，形成高胰島素血癥和胰島素抵抗。Venturi等報道校正BMI后脂肪肝與胰島素抵抗仍呈顯著相關(guān)性。Kim等認(rèn)為非酒精性脂肪肝是早期代謝紊亂的指標(biāo)，尤其是體重正常的人群。另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，血糖和BMI正常的NAFLD患者存在空腹及糖負(fù)荷后高胰島素血癥和高TG血癥，提示即使體重和糖耐量均正常，高胰島素血癥和胰島素抵抗亦為非酒精性脂肪肝的重要組成部分。最近，有學(xué)者提出非酒精性脂肪肝不但與胰島素抵抗相關(guān)，也是胰島素抵抗的早期標(biāo)志。另外，還顯示在體重指數(shù)正常的脂肪肝中，空腹血糖、血脂、血壓、BMI以及尿酸水平較對照組有顯著增加，且血糖、血脂、BMI的OR也有增加，提示正常體重的脂肪肝已出現(xiàn)了代謝綜合征的表現(xiàn)。國內(nèi)成人健康體檢已將肝臟B超列為常規(guī)項目，且其檢查簡便、費用低廉，部分地區(qū)脂肪肝的檢出率達到8.8％～12.9％。臨床上需警惕脂肪肝作為代謝紊亂危險因素聚集的可能性，應(yīng)積極重視脂肪肝的防治。

脂聯(lián)素(adiponectin)是近年新發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細(xì)胞特異性細(xì)胞因子，包含3個外顯子和2個內(nèi)含子，全基因組掃描顯示其定位于染色體3q27，且該區(qū)域存在2型糖尿病和代謝綜合征的易感位點。編碼脂聯(lián)素的基因正是定位于此，提示脂聯(lián)素基因可能是2型糖尿病和代謝綜合征的一個新易感基因。由于非酒精性脂肪肝病(nonalcoholicfattyliver disease，NAFLD)通常發(fā)病于超重／肥胖、2型糖尿?。葝u素抵抗(IR)、高血壓和高脂血癥等代謝紊亂的病人，它是代謝綜合征的重要組成部分。因此，推測脂聯(lián)素可能與NAFLD相關(guān)，

脂聯(lián)素存在于血脂循環(huán)中，2型糖尿病和肥胖者血清脂聯(lián)素水平低下，可導(dǎo)致胰島素抵抗NAFLD。脂聯(lián)素可增加胰島素的敏感性，降低IR，在動物實驗中亦已發(fā)現(xiàn)給脂肪萎縮的小鼠注射脂聯(lián)素可使IR部分逆轉(zhuǎn)。脂聯(lián)素可改善胰島素抵抗和糖代謝作用，源于它能增加骨骼脂肪酸氧化并抑制肝糖異生。此外，還能通過抑制巨噬細(xì)胞的活性抑制其產(chǎn)生TNF-a，對肝細(xì)胞損傷起保護作用。血清脂聯(lián)素不僅可反映胰島素抵抗和脂肪肝的病情變化程度，還可反映其療效，并可作為2型糖尿病合并脂肪肝患者的評估指標(biāo)。

多組橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，血清脂聯(lián)素水平除與脂肪的量有關(guān)外，亦與脂肪的分布有關(guān)。腹部脂肪可通過CT掃描或腰臀比、腰圍、臀圍測定。本研究顯示，血清脂聯(lián)素水平與BMI、腰圍、臀圍呈負(fù)相關(guān)，亦提示脂聯(lián)素水平與肥胖尤其是內(nèi)臟型肥胖呈負(fù)相關(guān)。

血清脂聯(lián)素濃度及代謝綜合征是預(yù)測嚴(yán)重脂肪肝的標(biāo)志，因此我們認(rèn)為，當(dāng)與代謝綜合征相關(guān)時，脂肪肝對機體損傷更為嚴(yán)重，應(yīng)該將其從良性脂肪肝中區(qū)分出來。對于脂肪肝來說，代謝綜合征(將2型糖尿病、脂代謝異常及高血壓與內(nèi)臟型脂肪組織分布相聯(lián)系)比肥胖程度更為重要。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在腹型或內(nèi)臟型肥胖時，脂聯(lián)素及其調(diào)節(jié)異?？赡軈⑴c了代謝綜合征和脂肪肝的發(fā)展。脂聯(lián)素可恢復(fù)外周和肝臟的胰島素敏感性。臨床和實驗數(shù)據(jù)表明，胰島素抵抗是代謝綜合征和脂肪肝共同的最重要的致病因素。胰島素抵抗使胰島素敏感組織中脂肪的儲存和降解發(fā)生異常，脂肪酸由脂肪組織轉(zhuǎn)移到肝臟而引起脂肪肝。本研究中脂肪肝組研究對象的脂聯(lián)素濃度明顯低于對照組(P＜0.01)，而且隨著脂聯(lián)素濃度(四分位數(shù)法)升高，脂肪肝的患病率顯著降低(P＜0.001)。這一保護性作用也可從多變量模型中顯示出來(OR-0.15，P＜0.001)，提示低濃度的血清脂聯(lián)素可增加脂肪肝的患病率，是脂肪肝重要的獨立致病因素。

4結(jié)論

代謝綜合征是胰島素抵抗導(dǎo)致的一組癥候群，它的出現(xiàn)意味著這將會顯著增加患動脈粥樣硬化性疾病的危險。在過去的10年中，代謝綜合征患者中常存在NAFLD。通過檢測手段能夠發(fā)現(xiàn)，超過40％的代謝綜合征患者有進展到NAFLD的征象。不僅如此，1項最近的研究證明代謝綜合征患者中NAFLD的發(fā)病率高于無代謝綜合征人群。值得注意的是，同時患有NAFLD和代謝綜合征的病人與單純NAFLD病人相比，發(fā)生嚴(yán)重組織學(xué)變化(例如肝硬化)的危險性更高。許多研究顯示NAFLD病人中有非常高的代謝綜合征流行率，而代謝綜合征的存在則預(yù)示著更為嚴(yán)重的組織學(xué)變化(例如脂肪性肝炎和肝臟纖維化)。脂聯(lián)素及代謝綜合征可用于預(yù)測脂肪肝的嚴(yán)重程度。盡管目前的結(jié)果尚不足以闡明脂聯(lián)素、代謝綜合征及脂肪肝之間潛在的聯(lián)系機制，但我們推斷，可能存在一條共同的通路。脂聯(lián)素具有降低血脂血糖、改善胰島素敏感性的作用，同時可拮抗動脈粥樣硬化。長期給予小鼠高脂及含乙醇的飲食，小鼠血漿脂聯(lián)素水平可顯著降低，給這類小鼠靜脈注射重組脂聯(lián)素可明顯減輕肝臟腫大和脂肪肝的程度。因此，是否可將脂聯(lián)素或刺激脂聯(lián)素分泌的藥物如胰島素增敏劑(噻唑烷二酮類)等應(yīng)用于臨床防治老年人脂肪肝及與胰島素抵抗、動脈粥樣硬化相關(guān)的疾病，值得進一步深入研究。

責(zé)任編輯姜付平