冠心病治療進(jìn)展

呂樹錚

[關(guān)鍵詞] 冠心病；藥物治療；介入治療；進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R541.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1674-4721（2009）02（a）-005-04

現(xiàn)在，對(duì)于冠心病的治療，主要是藥物治療和介入治療，下面分別介紹這兩方面的治療進(jìn)展。

1藥物治療進(jìn)展

1.1抗血小板治療

抗血小板治療是冠心病預(yù)防與治療的關(guān)鍵，但抗血小板藥物在人群的作用有很大的多樣性，部分患者在服用抗血小板藥物后不能達(dá)到足夠的血小板抑制程度，被稱作“阿司匹林或氯吡咯雷抵抗”（clopidogrel resistance/clopidogrel non-responsiveness）[1]，因而新型抗血小板藥物的開發(fā)一直是研究的重點(diǎn)。TRITON - TIMI -38[2]研究在ACC2008年會(huì)上揭曉。結(jié)果表明，Prasugrel可使支架內(nèi)血栓的發(fā)生率降低52%。這表明Prasugrel是一種比氯吡格雷作用更快更強(qiáng)的血小板抑制劑。但Prasugrel雖可減少缺血事件，卻增加主要出血事件，尤其對(duì)于年齡≥75歲，體重≥60 kg，有卒中或TIA（短暫性缺血發(fā)作）病史的患者。在應(yīng)用Prasugrel減少支架內(nèi)血栓事件的同時(shí)要衡量其較高的出血風(fēng)險(xiǎn)。

DISPERSE2研究檢驗(yàn)了口服的可逆性血小板p2y12受體拮抗劑AZD6140在非ST段抬高型ACS中的安全性和有效性。發(fā)現(xiàn)AZD6140有較氯吡咯雷更強(qiáng)的抑制血小板的作用，并且這種作用呈劑量依賴性。在安全性和耐受方面，AZD6140顯示出與氯吡咯雷相似的出血風(fēng)險(xiǎn)，并且有降低心肌梗死發(fā)生率的趨勢(shì)（未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。另外在研究中發(fā)現(xiàn)，AZD6140組有更多的病人出現(xiàn)呼吸困難和心動(dòng)過緩，需要在進(jìn)一步的研究中予以重視。

SCH 530348是口服的蛋白酶受體激動(dòng)劑。該藥在二期臨床試驗(yàn)中顯示出良好的安全性，并且其亞組分析可以在目前標(biāo)準(zhǔn)的抗血小板方案（阿司匹林+氯吡咯雷）基礎(chǔ)上使PCI術(shù)后患者進(jìn)一步獲益。研究該藥物有效性的三期臨床試驗(yàn)TRACER及TRA-2P-TIMI50試驗(yàn)正在進(jìn)行中。另外，處于研發(fā)節(jié)段的新的p2y12受體拮抗劑BX667及BX048在體外試驗(yàn)中也顯示出很好的阻斷ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的作用。

發(fā)布于ACC2008的On-TIME2[3]試驗(yàn) (Ongoing Tirofiban In Myocardial infarction Evaluation 2 trial)是關(guān)于院外接診時(shí)即開始應(yīng)用高劑量的替羅非斑治療能否改善STEMI患者臨床預(yù)后的研究。研究結(jié)果顯示：替羅非班組患者PCI術(shù)后1小時(shí)ST段回落﹥3 mm者的比例明顯高于對(duì)照組（44.3% Vs 36.6%，P=0.026），而且替羅非班組患者PCI術(shù)后30天時(shí)嚴(yán)重心血管不良事件也要明顯低于對(duì)照組(26.0% vs. 33.3%，P=0.013)，同時(shí)替羅非班并沒有增加患者嚴(yán)重出血事件的發(fā)生率(2.9% vs.4.0%, P=0.363)。表明對(duì)于擬行直接PCI治療的STEMI患者，盡早應(yīng)用高劑量替羅非班治療有助于改善患者的臨床預(yù)后且不會(huì)增加出血事件的發(fā)生率。

1.2抗凝治療

在今年的ACC會(huì)議中，ISAR-REACT 3臨床研究是最為引人關(guān)注的內(nèi)容之一。此項(xiàng)研究對(duì)比了比伐盧定和普通肝素用做PCI輔助抗凝藥物時(shí)的臨床效果[4]，在該研究中，研究者共入選了4 570名擬行PCI治療的、肌鈣蛋白陰性的冠心病患者，發(fā)現(xiàn)比伐盧定組患者在術(shù)后30 d時(shí)死亡、心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建（TVR）等聯(lián)合事件的發(fā)生率與普通肝素組患者基本相近,但比伐盧定組患者住院期間嚴(yán)重出血事件的發(fā)生率要明顯低于普通肝素組患者(3.1% vs. 4.8%，P= 0.008)。相比于普通肝素，比伐盧定能夠降低PCI患者住院期間出血事件的發(fā)生率，但在減少嚴(yán)重心臟不良事件上，比伐盧定并未顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)。

1.3調(diào)脂治療

1.3.1 JUPITER研究[5]（Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin）旨在評(píng)估低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)正常 (<130 mg/dl)，但超敏C-反應(yīng)蛋白 (hs-CRP)( ≥2 mg/dl) 的人群應(yīng)用瑞舒伐他汀能否獲益。共入選17 802例無(wú)心血管病史的健康受試者，計(jì)劃最長(zhǎng)隨訪時(shí)間5年，但研究在隨訪1.9年時(shí)因活性藥物治療組受益顯著而提前結(jié)束。瑞舒伐他汀可顯著降低LDL-C<130 mg/dl且hs-CRP ≥2 mg/dl的健康受試者包括死亡在內(nèi)的主要心血管事件發(fā)生率。現(xiàn)行指南并未推薦LDL-C<130 mg/dl的患者進(jìn)行他汀治療，因此該研究具有重要意義，

1.3.2阿托伐他汀TNT研究eGFR最新分析腎功能的改善與主要心血管事件減少相關(guān)。以往在采用阿托伐他汀80 mg強(qiáng)化降脂與10 mg常規(guī)降脂的TNT[6]研究中腎功能顯示有劑量依賴式的改善和心血管風(fēng)險(xiǎn)有劑量依賴式的降低。結(jié)果顯示: 無(wú)論基線腎功能情況如何，eGFR的改善與MCVE降低具有高度相關(guān)性。該關(guān)系表現(xiàn)為劑量相關(guān)性。這是在所有他汀中第一次揭示腎功能改善與心血管事件降低之間存在強(qiáng)烈相關(guān)性。

1.3.3 AHA年會(huì)上公布了SEARCH試驗(yàn)[7]（Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine）的初步結(jié)果本研究顯示，與20 mg/d辛伐他汀治療相比，為心肌梗死后患者應(yīng)用80 mg/d辛伐他汀不能更為有效的降低不良心血管事件發(fā)生率，但其發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)卻顯著增加。這一結(jié)果與此前所完成的同類研究發(fā)現(xiàn)（如PROVE-IT/TIMI-22，TNT，A to Z等）不相一致。其原因尚不清楚，其可能的解釋之一是兩組LDL-C水平相差較少（隨訪結(jié)束時(shí)僅相差14%）。

1.3.4在今年的ACC會(huì)議上，ENHANCE[8]試驗(yàn)頗為引人注意共有720位患者入選，被隨機(jī)分為2組：363位患者被指定為辛伐他汀組和357位患者為辛伐他汀-依折麥布組。兩組之間低密度脂蛋白（LDL）膽固醇基礎(chǔ)水平無(wú)顯著差異（317.8:319 mg/dl；P=0.85）。ENHANCE試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)LDL水平極高患者，如HeFH，聯(lián)合辛伐他汀-依折麥布80/10 mg治療,在2年時(shí)間平均頸動(dòng)脈IMT與單獨(dú)大劑量辛伐他汀80 mg治療相比無(wú)顯著差異，雖然兩組LDL膽固醇均有顯著下降。兩組在心血管死亡率、非致命性心肌梗死、非致命性卒中以及需要再血管化治療的發(fā)生率上無(wú)顯著差異，不良事件發(fā)生率相似。提示辛伐他汀-依折麥布聯(lián)合應(yīng)用的可行性需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

2冠心病介入治療的進(jìn)展

隨著2006年、2007年關(guān)于藥物支架安全性的討論塵埃落定，關(guān)于DES時(shí)代復(fù)雜病變的PCI治療成為2008研究的熱點(diǎn)。

2.1無(wú)保護(hù)左主干病變PCI治療

外科治療一直被認(rèn)為是左主干病變的首選治療方法。而介入治療左主干病變的安全性及有效性一直備受質(zhì)疑，目前ESC及AHA/ACC/SCAI指南仍將外科旁路移植術(shù)作為左主干病變的標(biāo)準(zhǔn)治療，而介入治療僅定位于不適合行外科旁路移植手術(shù)高?；颊叩奶娲委?。

越來越多的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明支架置入治療無(wú)保護(hù)左主干病變的近中期療效可與外科旁路移植手術(shù)相媲美[9]，正是這些令人鼓舞的研究結(jié)果，使外科旁路移植術(shù)是左主干病變唯一標(biāo)準(zhǔn)治療的觀念受到了前所未有的挑戰(zhàn)[10]。韓國(guó)著名的介入心臟病學(xué)者Park S.J[11,12]等在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一組目前最大樣本的關(guān)于支架置入治療左主干病變多中心注冊(cè)隊(duì)列研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果。在2 240例左主干病變患者中，1 102例患者行支架置入術(shù)，1 138例行CABG術(shù)，并盡可能使用內(nèi)乳動(dòng)脈橋。在3年隨訪期中，支架置入組死亡率與CABG組相似（7.8% Vs 7.9%，P=0.61），聯(lián)合終點(diǎn)事件（死亡、Q波心肌梗死及中風(fēng)）發(fā)生率兩組無(wú)差異。靶血管再次血管重建率支架置入組高于CABG組（12.6% Vs 2.6%，P<0.001）。其中BMS組靶血管再次血管重建率高于DES組（17.5% Vs 9.3%，P<0.001）。這一研究結(jié)果再次表明支架置入治療左主干病變具有良好的長(zhǎng)期有效性及安全性，但靶血管再次血管重建率高依然是其缺憾。

2008年最引人注目的是剛剛完成的SYNTAX研究結(jié)果， Syntax研究中，>30%的入選患者為無(wú)保護(hù)左主干病變，1年隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與CABG相比，紫杉醇洗脫支架治療左主干的MACCE發(fā)生率與CABG組相當(dāng)（15.8% vs 13.7%，P>0.05），且孤立左主干及合并單支病變者，支架置入組MACCE發(fā)生率稍低于CABG組（7.5% vs 13.2%）。既往擔(dān)憂的隨著支架置入后內(nèi)膜增生最大化時(shí)突發(fā)心臟事件增高的現(xiàn)象并沒有出現(xiàn)。表明左主干病變TAXUS支架置入與CABG具有相當(dāng)?shù)陌踩耘c有效性。

2.2多支病變的PCI治療

多支病變采用何種血管重建治療方式一直是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)，既往發(fā)表的ARTS, ERACI-II, MASS-II研究均得出PCI與CABG組死亡、心肌梗死和卒中發(fā)生率相似，但PCI組的靶血管再次重建率明顯高于CABG組。但最近在ESC上公布的SoS試驗(yàn)是比較PCI和CABG術(shù)對(duì)多支冠脈病變患者臨床效果的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。由11個(gè)國(guó)家53個(gè)研究中心隨機(jī)選取的988例具有多支冠脈病變的患者，被隨機(jī)分配為PCI術(shù)和CABG術(shù)組。6年的中期隨訪發(fā)現(xiàn)隨機(jī)分配在PCI組患者中有53例（10.9%）死亡而CABG組為34例（6.8%）。接受CABG術(shù)進(jìn)行血運(yùn)重建的患者，較PCI術(shù)組患者在生存率方面仍存在著持續(xù)的優(yōu)勢(shì)，此研究結(jié)果與其他關(guān)于冠脈支架術(shù)和冠脈搭橋術(shù)效果相比較的試驗(yàn)所得研究結(jié)果不一致。

最近，Daemen，J[13]等對(duì)多支病變PCI與CABG的對(duì)照研究（ARTS, ERACI-II, MASS-II及SoS）進(jìn)行薈萃分析，本項(xiàng)薈萃分析共納入4項(xiàng)臨床試驗(yàn)（n=3 051），這些試驗(yàn)觀察了PCI（支架置入）和CABG治療多支冠脈病變患者術(shù)后5年的相對(duì)安全性和療效。發(fā)現(xiàn)PCI組和CABG組的患者術(shù)后5年的死亡、心肌梗死和卒中的累積發(fā)病率相近（16.7% vs 16.9%， P=0.69）。但是，PCI組需要再次介入治療的患者比例顯著高于CABG組（29.0% vs 7.9%；P<0.001）。未發(fā)現(xiàn)不同亞組患者之間（包括糖尿病患者和三支血管病變患者）存在療效的差異。該項(xiàng)薈萃分析提示PCI（支架置入）和CABG的遠(yuǎn)期安全性相近。但是，由于CABG組需要再次介入治療的患者比例較低，使得術(shù)后5年CABG組總體的主要不良心臟事件和心血管事件的發(fā)生率顯著低于PCI組。

最近公布的SYNTAX試驗(yàn)（90%以上為多支病變）發(fā)現(xiàn)紫杉醇洗脫支架與CABG的30 d與12個(gè)月死亡率均相當(dāng)。與CABG相比，紫杉醇洗脫支架的卒中發(fā)生率更低（0.6% vs 2.2%，P=0.003）。將SYNTAX試驗(yàn)中死亡、MI與卒中等安全終點(diǎn)聯(lián)合進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，紫杉醇洗脫支架與CABG的總體安全終點(diǎn)事件發(fā)生率無(wú)差異（7.9% vs 6.4%，P=0.39）。然而，PCI的再次血管重建率卻依然高于CABG（5.9% vs 13.7%，P<0.000 1）。

在SYNTAX試驗(yàn)中，Serruys等在以往多套冠狀動(dòng)脈病變?cè)u(píng)分與分類系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，結(jié)合專家共識(shí)，開發(fā)出一套新的病變?cè)u(píng)分系統(tǒng)，即SYNTAX積分。SYNTAX試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，病變風(fēng)險(xiǎn)積分與PCI的結(jié)果關(guān)系密切，而CABG的結(jié)果則不受積分的影響。將SYNTAX積分用于多支病變，有助于識(shí)別能更多從DES獲益的患者。采用SYNTAX積分進(jìn)行分層分析顯示，在積分較低（0～22）的3支病變患者，PES與CABG的12個(gè)月主要不良心腦血管事件（MACCE）發(fā)生率相當(dāng)（17.3% vs 15.2%，P=0.66）；而在積分中度（23～32）與較高（≥33）的患者，PCI的12個(gè)月MACCE發(fā)生了均顯著高于CABG（中度：18.6% vs 10.0%，P=0.02；較高：21.5% vs 8.8%，P=0.002）。通過SYNTAX積分甄別為PCI低危、高?；颊?，分別進(jìn)行PCI或CABG治療，通過內(nèi)外科協(xié)作，為患者提供最佳治療方法可能是未來的發(fā)展方向。

2.3分叉病變的PCI治療

冠狀動(dòng)脈分叉病變約占所有冠狀動(dòng)脈介入治療( PCI)病例的15%左右。由于受分支血流動(dòng)力學(xué)影響,該部位容易發(fā)生動(dòng)脈硬化；受分支血管開口解剖特征、管徑大小及斑塊特征影響,分叉病變的治療操作費(fèi)時(shí)、技術(shù)復(fù)雜、再狹窄率高,一直是介入醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)之一。今年的TCT大會(huì)上公布了BBC ONE（British Bifurcation Coronary study: Old, New and Evolving strategies）試驗(yàn)的結(jié)果。該試驗(yàn)納入500名分叉病變的患者，隨機(jī)分為簡(jiǎn)單策略組和復(fù)雜策略組，簡(jiǎn)單策略組的患者在主支血管行藥物涂層支架 （DES）植入術(shù)并對(duì)吻擴(kuò)張、T形支架技術(shù)和必要時(shí)分支支架植入術(shù)(n=250)；而復(fù)雜策略組用culotte或crush技術(shù)覆蓋全部的病變(n= 250)。兩組患者的基線特征沒有明顯差別。 隨訪9個(gè)月，結(jié)果顯示，簡(jiǎn)單策略組的死亡、MI或TVF等初級(jí)復(fù)合終點(diǎn)明顯優(yōu)于復(fù)雜策略組 (8.0% vs. 15.2%；P=0.009)。復(fù)雜策略組的主要不良心臟事件(MACE)明顯高于簡(jiǎn)單策略組(7.6% vs. 2.0%, RR 3.8, 95% CI, 1.5~10.0，P= 0.003)。BBC ONE研究的結(jié)果再一次表明，在分叉病變的處理中，應(yīng)遵循越簡(jiǎn)單越好的策略，而必要時(shí)T支架置入術(shù)是雙支架置入的首選術(shù)式。

2.4急性心肌梗死的直接PCI治療

直接PCI術(shù)的主要目的是改善心肌灌注和挽救瀕死心肌，除了進(jìn)一步縮短D2B時(shí)間外，另外需要關(guān)注的是以下幾個(gè)方面：

2.4.1血栓抽吸裝置是否有臨床獲益血栓抽吸裝置作為支架置入前的輔助治療研究較多，X－TRACT、REMEDIA等研究均提示采用血栓抽吸能明顯降低無(wú)復(fù)流及遠(yuǎn)端微栓塞發(fā)生率，改善靶血管的血流狀況，但對(duì)MACE事件發(fā)生率、死亡率等無(wú)明顯改善[14]。最近TAPAS研究結(jié)果表明在急性心肌梗死直接PCI中，血栓抽吸能改善臨床預(yù)后[15]，提示支架置入前血栓抽吸可能是處理血栓病變一種有發(fā)展前景的治療策略。最近對(duì)血栓去除裝置在AMI直接PCI中的應(yīng)用結(jié)果進(jìn)行了薈萃分析發(fā)現(xiàn)，抽吸導(dǎo)管的應(yīng)用能改善臨床預(yù)后，而其他機(jī)械斑塊去除裝置及遠(yuǎn)端保護(hù)裝置無(wú)明顯改善預(yù)后的作用。

2.4.2 DES能否常規(guī)應(yīng)用于直接PCI術(shù)中DES常規(guī)用于直接PCI是DES的off-lab應(yīng)用，其安全性一直備受爭(zhēng)議。在過去的一年中，有較多比較DES與BMS應(yīng)用于急性心肌梗死安全性及有效性的報(bào)道[16-19]，這些研究多是一些小樣本的隨機(jī)研究或注冊(cè)研究，但得出的結(jié)論基本相似，即DES置入后MACE事件發(fā)生率與BMS相似或稍低，但靶血管再次血管重建率低于BMS組，提示DES置入治療AMI具有良好的近中期安全性和有效性。但最近報(bào)道的REAL 注冊(cè)研究發(fā)現(xiàn)[20]，與BMS組相比，DES置入治療AMI術(shù)后3年MACE事件發(fā)生率呈現(xiàn)升高的趨勢(shì)。應(yīng)而有很多專家提議[21]，在DES常規(guī)應(yīng)用于直接PCI前，需要更大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究和更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪觀察證實(shí)其安全性和有效性。

2.5支架內(nèi)血栓及支架斷裂

在DES時(shí)代，如何降低支架血栓形成是有待解決的問題。Laurent[22]等人采用VASP(vasodilator-stimulated phosphoprotein)指數(shù)檢測(cè)血小板活性，來調(diào)整氯吡咯雷劑量，使VASP檢測(cè)組92%的患者達(dá)到了目標(biāo)值（VASP指數(shù) <50%），隨訪一個(gè)月，在VASP檢測(cè)組支架血栓的發(fā)生率明顯少于對(duì)照組(0.5% vs 4.7%，P=0.01)，主要心血管事件也少于對(duì)照組（0.5%vs8.9%，P<0.0001）,出血事件在兩組中相當(dāng)。該研究提示有效的抗血小板治療對(duì)預(yù)防支架內(nèi)血栓具有重要的意義。因而，對(duì)于高?；颊撸ㄗ笾鞲刹∽?、分叉雙支架及多支病變），應(yīng)強(qiáng)調(diào)抗血小板治療療效監(jiān)測(cè)。

近來有關(guān)藥物支架斷裂（stent strut fracture）的報(bào)道逐漸引起人們的注意[23,24]。由于定義及研究人群的差異，各個(gè)研究結(jié)果顯示的支架斷裂發(fā)生率不等（2.6%～3.2%），但大多數(shù)研究顯示SES支架斷裂的發(fā)生率要顯著高于PES支架[23，25]。一般認(rèn)為血管內(nèi)超聲檢測(cè)支架斷裂的準(zhǔn)確率要高于冠脈造影[26]。支架斷裂在DES中較BMS中多見可能與BMS較少用于彌漫長(zhǎng)病變及發(fā)生于BMS植入后明顯的內(nèi)膜增生可以掩蓋支架斷裂的形態(tài)有關(guān)；而SES支架較PES支架斷裂常見的原因可能與支架結(jié)構(gòu)（SES支架為閉環(huán)結(jié)構(gòu)，而PES為開環(huán)結(jié)構(gòu)）以及SES 支架更好的不透X線的特性有關(guān)。有報(bào)道認(rèn)為支架斷裂與支架內(nèi)再狹窄有關(guān)，但是并不增加MACE的發(fā)生率[27,28]，其預(yù)后及處理方式尚需要進(jìn)一步的研究。

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（收稿日期：2008-12-24）