奈達鉑聯(lián)合多西他賽二線治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

黃建國， 陸建偉

肺癌是當(dāng)前最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率及死亡率逐年上升，已成為城市男性惡性腫瘤死因之首。肺癌中非小細胞肺癌(NSCLC)約占80%。確診時約70%～80%的患者已屬晚期，化療是其主要治療手段，但60%～70%的患者對一線治療無效或很快復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，需要給予二線治療。自2007年2月至2008年8月我們應(yīng)用多西他賽單藥及多西他賽聯(lián)合奈達鉑二線治療晚期NSCLC患者共51例，隨訪12個月，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全組51例，男30例，女21例；年齡39～70歲，中位年齡56歲。病理學(xué)類型：鱗癌29例，腺癌22例。臨床分期：Ⅲb期30例，Ⅳ期21例。一線化療NP方案20例，GP方案31例。二線治療時將51例患者隨機分成2組，奈達鉑聯(lián)合多西他賽(聯(lián)合組)治療28例，多西他賽單藥(單藥組)治療23例。2組患者在年齡、性別、臨床分期、組織學(xué)類型等之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。51例均為經(jīng)病理證實的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者，有可判斷療效的客觀指標(biāo)。一般狀況Kamofsky評分≥60分，預(yù)計生存期在3個月以上，距末次放化療≥4周，檢查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖基本正常，無化療禁忌證。

1.2 治療方法 聯(lián)合組：奈達鉑(南京奧賽康醫(yī)藥集團有限公司產(chǎn)品，商品名：奧先達)80mg/m2加入等滲鹽水500 mL中靜滴2 h，第2天，多西他賽75 mg/m2靜滴，第1天，用藥前常規(guī)抗過敏反應(yīng)，化療前常規(guī)應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑預(yù)防嘔吐，每21天為1周期。單藥組：多西他賽用法同前?；熀骔BC下降Ⅱ/Ⅳ度的患者應(yīng)用G-CSF，血小板及血紅蛋白Ⅳ度下降時予以白介素11或成分輸血。化療結(jié)束后4周復(fù)查與腫瘤觀察指標(biāo)有關(guān)的影像學(xué)檢查評價療效。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn) 按照實體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RESIST標(biāo)準(zhǔn))評價療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)。有效率RR=(CR+PR)/可評價患者數(shù)×100% 。毒性反應(yīng)評價依照WHO標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。生存期按月記錄，以化療日至患者死亡或末次隨訪時間為生存期限，疾病進展時間(TTP)為自治療開始至腫瘤復(fù)發(fā)或進展的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用四格表資料的χ2檢驗，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 51例均接受2周期以上治療，共化療158周期，平均3.1周期，均可評價療效。聯(lián)合組28例中CR 0例，PR 7例，總有效率25.0%，疾病控制率71.4%；單藥組23例中CR 0例，PR 4例，總有效率13.0%，疾病控制率60.9%。兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(見表1)。

表1 聯(lián)合組與單藥組的療效比較

2.2 隨訪結(jié)果 全組51例患者獲隨訪1～12個月，2～11.2個月疾病進展，中位疾病進展時間聯(lián)合組5.2 個月，單藥組4.4個月。

2.3 毒副反應(yīng) 聯(lián)合組血液學(xué)毒性明顯較單藥組嚴重，而其他反應(yīng)均較輕(見表2)。聯(lián)合組白細胞下降24例，占85.7%，其中Ⅲ/Ⅳ度占28.5%，血紅蛋白和血小板下降分別占21.4%和42.8%,有2例Ⅲ度血小板下降。白細胞在化療第10天降至最低點，經(jīng)粒細胞集落刺激因子治療均能恢復(fù)。單藥組白細胞下降11例，占47.8%，其中Ⅲ/Ⅳ度占4.35%，血紅蛋白和血小板下降分別占17.4%和13.0%，均為Ⅰ度下降。兩組比較白細胞下降(χ2=5.2，P<0.05)和血小板下降(χ2=4.8，P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。惡心反應(yīng)及肝腎功能損害均為Ⅰ～Ⅱ度，兩組比較無明顯差異。全組無治療相關(guān)性死亡。

表2 兩組化學(xué)治療晚期非小細胞肺癌毒性反應(yīng)比較

3 討論

對晚期NSCLC患者盡管采取了積極的綜合治療手段，仍有60%～70%會復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，如果不再接受進一步的治療，中位生存時間只有4個月，1年生存率在10%～15%[1]。含鉑制劑聯(lián)合化療可改善患者生存期已成定論。Meta分析顯示以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療與最佳支持治療相比能夠延長患者生存期，改善生活質(zhì)量[2]。目前國際推薦用單藥多西紫杉醇、培美曲塞、吉非替尼或厄洛替尼進行二線治療，但有效率僅8%～10%。

奈達鉑是日本鹽野義制藥公司開發(fā)的第二代有機鉑類抗癌藥物，1995年6月在日本最先上市。奈達鉑為順鉑類似物，本品進入細胞后，甘醇酸脂配基上的醇性氧與鉑之間的鍵斷裂，水與鉑結(jié)合，導(dǎo)致離子型物質(zhì)(活性物質(zhì)或水合物)的形成。然后，斷裂的甘醇酸脂配基變得不穩(wěn)定并被釋放，產(chǎn)生多種離子型物質(zhì)，與DNA結(jié)合，并抑制DNA復(fù)制，從而產(chǎn)生抗腫瘤活性。其顯著特點是水溶性大約是順鉑的10倍[3]。體外試驗證實奈達鉑對NSCLC殺傷敏感性高于小細胞肺癌。奈達鉑對多種動物腫瘤均有抑瘤活性，與順鉑和卡鉑的生命延長率和化療指數(shù)進行比較，顯示療效≥順鉑，明顯高于卡鉑。日本多中心治療組采用奈達鉑80～100 mg/m2，每4周1次治療NSCLC有效率為16.5%[4]。多西他賽是作用于細胞周期M期的植物類廣譜抗腫瘤藥物，是治療NSCLC最有效的藥物之一，是唯一已公認的在臨床上對晚期NSCLC的一線和二線化療都有效的藥物[5-6]。本研究中奈達鉑聯(lián)合多西他賽組總有效率25%，其中Ⅲb期31.2%，Ⅳ期16.7%，鱗癌及腺癌大致相同。而單藥多西他賽有效率為13%，較前者明顯降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在不良反應(yīng)方面，白細胞和血小板下降聯(lián)合組明顯高于單藥組(P<0.05)，前者白細胞下降85.7%，血小板下降42.8%，此結(jié)果與王全助等[7]奈達鉑聯(lián)合吉西他濱治療NSCLC88.8% 的白細胞下降及44.4%血小板下降較接近。而在非血液學(xué)毒性方面兩組大致相同，均未見重度毒副反應(yīng)。

本研究結(jié)果表明奈達鉑聯(lián)合多西他賽二線治療晚期NSCLC有較好療效，消化道反應(yīng)輕，患者能很好耐受，骨髓抑制雖偏重，但經(jīng)應(yīng)用集落刺激因子支持并未影響化療進行，且與其他鉑類無交叉耐藥性，對于順鉑或卡鉑治療失敗的晚期NSCLC患者仍有一定療效。與國際推薦的標(biāo)準(zhǔn)二線方案(多西他賽單藥化療)相比療效明顯提高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，仍需進一步觀察研究。

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