非甾體抗炎藥降低胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

周曉偉， 張有成

胃癌的發(fā)生是多因素、多步驟的過程，幽門螺桿菌(Helieobacter pylori, H.polyri)感染被認(rèn)為是胃癌的Ⅰ類致癌原,因此,可能成為胃癌化學(xué)預(yù)防的靶點(diǎn)。非甾體類抗炎藥(NSAIDs)為環(huán)氧化酶抑制劑,作為解熱鎮(zhèn)痛藥用于臨床。按照特異性的不同分為非選擇性環(huán)氧化酶抑制劑(阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、舒林酸等),及選擇性環(huán)氧化酶抑制劑(羅非考西、塞來昔布等)。近幾年研究發(fā)現(xiàn),他們具有抗腫瘤作用[1]。流行病學(xué)資料表明, 長(zhǎng)期服用阿司匹林和其他非甾體抗炎藥的人群胃癌發(fā)生率較未服用者低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí), 抑制環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase, COX-2) 可明顯減少胃癌、食管癌及結(jié)腸癌的發(fā)生, 并可抑制腫瘤的生長(zhǎng), 提示COX-2抑制劑可能對(duì)胃癌具有一定化學(xué)預(yù)防作用。目前，臨床上主要將阿司匹林等作為解熱、鎮(zhèn)痛、消炎、抗風(fēng)濕、抗血栓藥物使用，尚未被批準(zhǔn)用于預(yù)防及治療胃癌，國(guó)外目前仍處于實(shí)驗(yàn)性階段；但作為非選擇性環(huán)氧化酶抑制劑，國(guó)內(nèi)外都有研究報(bào)道，阿司匹林有預(yù)防腫瘤的作用。本研究通過檢索搜集相關(guān)資料，旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)NSAIDs降低胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)的有效性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型：所有的非甾體抗炎藥與胃癌患病研究的病例對(duì)照研究。(2)研究對(duì)象：某一地區(qū)特定人群，即使用或曾經(jīng)使用過非甾體抗炎藥而被確診為胃癌的患者。(3)干預(yù)措施：阿司匹林等非甾體抗炎藥在胃癌患者組與正常對(duì)照組人群中的使用。(4)結(jié)局指標(biāo)：阿司匹林等非甾體抗炎藥是否有助于降低胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 資料檢索

檢索所有非甾體抗炎藥與胃癌的患病研究文獻(xiàn)。

1.2.1 計(jì)算機(jī)檢索 英文數(shù)據(jù)庫計(jì)算機(jī)檢索，包括Cochrane library、MEDLINE、EMBASE，均檢索至2008年8月。檢索式如下：(1)Nonsteroidal anti-inflammatory drugs；(2)NSAID；(3)aspirin；(4)1 or 2 or 3；(5)stomach cancer；(6)stomach carcinoma；(7)stomach adenocarcinoma；(8)5 or 6 or 7；(9)gastric cancer；(10)gastric carcinoma；(11)gastric adenocarcinoma；(12)9 or 10 or 11；(13)8 or 12；(13) 4 and 13。中文數(shù)據(jù)庫計(jì)算機(jī)檢索：以“胃癌”、“胃腫瘤”、“胃腺癌”、“賁門癌”“非甾體抗炎藥”、“阿司匹林”等為檢索詞，檢索包括CBM(中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫)、CNKI(中文學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)專題全文數(shù)據(jù)庫)和VIP(中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫)等數(shù)據(jù)庫，均檢索至2008年8月。

1.2.2 手工檢索 中英文已發(fā)表或未發(fā)表的資料和會(huì)議論文，均檢索至2008年8月。

1.3 評(píng)價(jià)方法

在檢索收集到的文獻(xiàn)中,分別由2位研究者獨(dú)立地通過閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要和全文等以確定符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),并對(duì)每篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià),不同意見通過討論解決。必要時(shí)由第3位研究人員協(xié)助解決。質(zhì)量評(píng)價(jià)包括：隨機(jī)分配方法,分配隱藏,是否采用盲法,失訪和隨訪等情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan4.2.7軟件,選用固定效應(yīng)模型，計(jì)算比值比(OR)和95%的可信區(qū)間(CI)。

2 結(jié)果

2.1 研究的一般情況

檢索的結(jié)果經(jīng)初步篩選后(排除綜述、非隨機(jī)試驗(yàn)、基礎(chǔ)研究、同一研究等)，得到可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)19篇。進(jìn)一步篩選后排除其中10篇。排除原因?yàn)椋?篇為抗炎藥與胃癌的患病研究[2]；2篇為非甾體抗炎藥與胃癌患病研究的Meta分析[3-4]；2篇是以病死率為指標(biāo)來研究非甾體抗炎藥與胃癌的患病研究[5-6]，無法提取數(shù)據(jù)；5篇為COX-2抑制劑與胃癌的患病研究[7-11]。最后納入9篇[12-20]病例對(duì)照研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，各研究隨訪3個(gè)月～10年不等，研究地點(diǎn)均在國(guó)外，發(fā)表文種均為英文。各研究的一般情況見表1。

表1 各研究的一般情況

9個(gè)研究共納入83 386例受試者，與本研究有關(guān)的受試者為28 721例，其中胃癌患者6 185例，正常對(duì)照22 536例。9個(gè)研究均為回顧性研究，其中4個(gè)研究為單用阿司匹林與胃癌的患病研究，另外5個(gè)研究為阿司匹林和(或)非阿司匹林的非甾體抗炎藥與胃癌的患病研究的對(duì)比研究。

2.2 暴露因素非甾體抗炎藥對(duì)胃癌作用影響的評(píng)價(jià)

2.2.1 胃癌患者與健康對(duì)照人群使用非甾體抗炎藥結(jié)果的Meta分析 納入8個(gè)研究，共26 412例受試者，其中胃癌患者4 348例，正常對(duì)照22 064例。觀察非甾體抗炎藥(包括阿司匹林和/或非阿司匹林的非甾體抗炎藥)對(duì)胃癌作用的影響，結(jié)果見圖1。

8個(gè)研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.18)，8個(gè)研究資料具有同質(zhì)性,合并統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行分析，總體結(jié)果表明，非甾體抗炎藥的使用為胃癌的保護(hù)因素，即降低了胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)〔OR 0.73 ,95%CI(0.68，0.79)〕。

2.2.2 胃癌患者與健康對(duì)照人群僅使用阿司匹林結(jié)果的Meta分析 納入4個(gè)研究，共16 638例受試者。其中胃癌患者2 875例，正常對(duì)照13 763例。觀察阿司匹林對(duì)胃癌作用的影響，結(jié)果見圖2。

4個(gè)研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.67), 4個(gè)研究資料具有同質(zhì)性,合并統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行分析，總體結(jié)果表明阿司匹林的使用為胃癌的保護(hù)因素，即降低了胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)〔OR 0.72 ,95%CI(0.66，0.79)〕。

2.2.3 胃癌患者與健康對(duì)照人群僅使用非阿司匹林的非甾體抗炎藥結(jié)果的Meta分析 納入3個(gè)研究，共13 378例受試者。其中胃癌患者2 081例，正常對(duì)照11 297例。觀察非阿司匹林的非甾體抗炎藥對(duì)胃癌作用的影響，結(jié)果見圖3。

圖2 胃癌患者與健康對(duì)照人群?jiǎn)为?dú)使用阿司匹林結(jié)果的Meta分析

圖3 胃癌患者與健康對(duì)照人群?jiǎn)为?dú)使用非阿司匹林的非甾體抗炎藥結(jié)果的Meta分析

3個(gè)研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.90),3個(gè)研究資料具有同質(zhì)性，合并統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行分析，總體結(jié)果表明，非阿司匹林的非甾體抗炎藥的使用為胃癌的保護(hù)因素，即降低了胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)〔OR 0.78,95%CI(0.69，0.88)〕。

2.2.4 胃癌患者與健康對(duì)照人群長(zhǎng)期規(guī)律使用非甾體抗炎藥(≥1年)結(jié)果的Meta分析 納入4個(gè)研究，共10 621例受試者。其中胃癌患者1 993例，正常對(duì)照8 628例。觀察長(zhǎng)期規(guī)律使用非甾體抗炎藥(≥1年)對(duì)胃癌作用的影響，結(jié)果見圖4。

圖4 胃癌患者與健康對(duì)照人群長(zhǎng)期規(guī)律使用非甾體抗炎藥(≥1年)結(jié)果的Meta分析

4個(gè)研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.17), 4個(gè)研究資料具有同質(zhì)性,合并統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行分析，總體結(jié)果表明，長(zhǎng)期、規(guī)律的非甾體抗炎藥的使用為胃癌的保護(hù)因素，即降低了胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)〔OR 0.82,95%CI(0.70，0.97)〕。

2.2.5 胃癌患者與健康對(duì)照人群長(zhǎng)期規(guī)律使用非阿司匹林的非甾體抗炎藥(≥1年)結(jié)果的Mata分析 納入2個(gè)研究，共12 320例受試者。其中胃癌患者1 633例，正常對(duì)照10 687例。觀察長(zhǎng)期規(guī)律使用非阿司匹林的非甾體抗炎藥對(duì)胃癌的作用及影響，結(jié)果見圖5。

圖5 胃癌患者與健康對(duì)照人群長(zhǎng)期規(guī)律使用非阿司匹林的非甾體抗炎藥(≥1年)結(jié)果的Meta分析

2個(gè)研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.56), 2個(gè)研究資料具有同質(zhì)性,合并統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行分析，總體結(jié)果表明，長(zhǎng)期、規(guī)律的非阿司匹林的非甾體抗炎藥的使用為胃癌的保護(hù)因素，即降低了胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)〔OR 0.73 ,95%CI(0.54，0.99)〕。

2.2.6 胃癌患者與健康對(duì)照人群長(zhǎng)期規(guī)律使用阿司匹林(≥1年)結(jié)果的Meta分析 納入2個(gè)研究，共12 322例受試者。其中胃癌患者1 635例，正常對(duì)照10 687例。觀察長(zhǎng)期規(guī)律使用阿司匹林對(duì)胃癌的作用及影響，結(jié)果見圖6。

圖6 胃癌患者與健康對(duì)照人群長(zhǎng)期規(guī)律使用阿司匹林(≥1年)結(jié)果的Meta分析

2個(gè)研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.15), 2個(gè)研究資料具有同質(zhì)性,合并統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行分析，可見短線及棱形與中線相交，表示2個(gè)研究結(jié)果的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明長(zhǎng)期、規(guī)律的服用阿司匹林不一定為胃癌的保護(hù)因素，不一定能降低胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)〔OR 1,95%CI(0.81，1.23)〕。

2.2.7 胃癌患者與健康對(duì)照人群短期使用非甾體抗炎藥(<1年)結(jié)果的Meta分析 納入3個(gè)研究，共8 791例受試者。其中胃癌患者1 528例，正常對(duì)照7 263例。觀察短期使用非甾體抗炎藥(<1年)對(duì)胃癌的作用及影響。結(jié)果見圖7。

圖7 胃癌患者與健康對(duì)照人群短期使用非甾體抗炎藥(<1年)結(jié)果的Meta分析

3個(gè)研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.58), 3個(gè)研究資料具有同質(zhì)性,合并統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行分析，可見短線及棱形與中線相交，表示3個(gè)研究結(jié)果的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明短期的非甾體抗炎藥的使用不一定為胃癌的保護(hù)因素，不一定能降低胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)〔OR 0.90 ,95%CI(0.71，1.15)〕。

3 討論

本研究收集有關(guān)數(shù)據(jù)庫中已發(fā)表的所有關(guān)于阿司匹林和(或)非甾體抗炎藥與胃癌關(guān)系的病例對(duì)照研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，共納入9個(gè)病例對(duì)照研究，均為阿司匹林和(或)非甾體抗炎藥與胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)的研究。按不同的暴露因素對(duì)胃癌的作用及影響的不同分為使用非甾體抗炎藥組、單獨(dú)使用阿司匹林組、單獨(dú)使用非阿司匹林的非甾體抗炎藥組、長(zhǎng)期規(guī)律使用非甾體抗炎藥組、長(zhǎng)期規(guī)律使用非阿司匹林的非甾體抗炎藥組、長(zhǎng)期規(guī)律使用阿司匹林組及短期使用非甾體抗炎藥組共7個(gè)組分別進(jìn)行對(duì)比分析，根據(jù)結(jié)果得出的結(jié)論是：(1)長(zhǎng)期、規(guī)律地使用阿司匹林等非甾體抗炎藥有助于降低胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。(2)目前尚不能得出短期使用非甾體抗炎藥有助于降低胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論。但由于所納入的研究方法學(xué)質(zhì)量高低不一致，對(duì)于上述結(jié)論需謹(jǐn)慎看待，因?yàn)樵u(píng)價(jià)的結(jié)果完全取決于收集文章的質(zhì)量，存在一定的局限性。

納入研究的局限性：(1)存在3種主要偏倚，即選擇偏倚、信息偏倚、混淆偏倚，在病例對(duì)照研究中都可能發(fā)生。特別是選擇偏倚，在醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究中更易發(fā)生。本研究所納入的9個(gè)研究中有6個(gè)研究資料都來自醫(yī)院。且作為一種回顧性調(diào)查，特別易受回憶偏倚(信息偏倚的一種)的影響，因?yàn)楸┞妒分饕揽勘徽{(diào)查者的回憶，但一些復(fù)雜煩瑣的問題(如服藥史)很難正確回憶；一些被認(rèn)為可能與患病有關(guān)的暴露史，病例易高估，對(duì)照易低估。這就不可避免地存在選擇性偏倚，造成胃癌患者組和正常對(duì)照組基線情況不一致。如果兩組沒有可比性，則得出的結(jié)果會(huì)夸大或減小干預(yù)措施的作用。因此，所有研究均存在選擇性偏倚的高度可能性。(2)原始研究存在失訪情況。9個(gè)研究中有5個(gè)研究存在失訪情況，最多的失訪人員達(dá)到208人[12], 而對(duì)于失訪的病例采用意向性分析(ITT分析)，可以判斷是否存在失訪偏倚。由于未行ITT分析，因此本研究存在失訪偏倚的可能性。(3)未進(jìn)行樣本含量的估算。樣本含量的估算是臨床科研設(shè)計(jì)的重要內(nèi)容，若樣本含量過少，往往所得指標(biāo)不穩(wěn)定，檢驗(yàn)效能低，結(jié)論缺乏充分依據(jù);若樣本含量過大，會(huì)增加臨床研究的困難，難以嚴(yán)格控制條件，造成浪費(fèi)。進(jìn)行樣本含量估算就是為了保證科研結(jié)論具有一定可靠性條件下，確定最少的觀察例數(shù)。

系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性：(1)納入研究數(shù)量少(9個(gè)研究)，各研究組樣本含量不夠大(最大為47 108例)，故論證強(qiáng)度可能受到影響。(2)本系統(tǒng)評(píng)價(jià)僅納入用英文全文發(fā)表的研究，未能納入其他語種的文獻(xiàn)以及一些沒有發(fā)表的研究，可能會(huì)產(chǎn)生語言偏倚及發(fā)表偏倚。結(jié)果有顯著差異的研究更容易在英語期刊上發(fā)表，而未發(fā)表的研究及摘要形式發(fā)表的研究更有可能是結(jié)果無顯著差異的研究。(3)因?yàn)楦髟佳芯课茨芴峁┠信茉囌咴诟髯缘男詣e群體中所占比例，故未能比較性別因素在本研究中的差異及影響。

綜上所述，目前非甾體抗炎藥用于胃癌的臨床方法學(xué)質(zhì)量有待提高，尤其需要強(qiáng)調(diào)以下幾個(gè)方面：(1)盡可能地避免選擇偏倚、信息偏倚和混淆偏倚。(2)描述試驗(yàn)中病例退出或失訪的情況。發(fā)生失訪應(yīng)詳細(xì)記錄，以避免丟失這部分患者的信息，并采用ITT分析。(3)本研究中僅有2個(gè)研究對(duì)阿司匹林的具體使用劑量進(jìn)行了描述，但由于所描述的方法及角度不同，故而無法合并統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行結(jié)果分析。但可在同一研究中將其分入不同的亞組分別進(jìn)行分析。

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