胃腸道間質(zhì)腫瘤

徐澤寬， 徐 皓

1 胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)的發(fā)展歷史

20世紀(jì)40年代，Stout等[1]把間質(zhì)瘤定義為胃腸道平滑肌瘤。20世紀(jì)60年代也有稱為平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤或奇異平滑肌瘤者；到60年代末期，隨著電鏡技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)只有少數(shù)GIST細(xì)胞可見平滑肌特點(diǎn)，因而對平滑肌瘤的定義提出質(zhì)疑[2]，但當(dāng)時顯微鏡仍難以鑒別GIST[3]。隨著免疫組織化學(xué)技術(shù)的發(fā)展，1983年Mazur和Clark首次提出間質(zhì)瘤這一概念[4]。1989年，Herrera等[5]發(fā)現(xiàn)這類腫瘤有一部分表現(xiàn)出自主神經(jīng)特性，因而稱其為神經(jīng)叢肉瘤，之后更多的被稱為胃腸自主神經(jīng)腫瘤(gastrointestinal autonomic nerve tumor, GANT)[6]。20世紀(jì)90年代早期，這些腫瘤的概念仍十分模糊，一些是神經(jīng)源性，一些是肌源性，一些兩種分化都有，還有一小部分無表型。1994年，Miettinen發(fā)現(xiàn)[7]大部分GANT表現(xiàn)為CD34陽性，于是CD34在當(dāng)時被認(rèn)為是間質(zhì)瘤的標(biāo)志物。這個發(fā)現(xiàn)也提出了一個設(shè)想，由于CD34陽性，GIST也許和Cajal間質(zhì)細(xì)胞有關(guān)，而Cajal間質(zhì)細(xì)胞也被認(rèn)為是胃腸道的起搏細(xì)胞，作為自主神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌的連接，同時具有神經(jīng)和平滑肌的免疫表型和超微結(jié)構(gòu)。然而接下來幾年發(fā)現(xiàn)，只有不到70%的GIST表現(xiàn)為CD34真正的陽性，而且許旺細(xì)胞和其他腫瘤細(xì)胞也表現(xiàn)為CD34陽性。因而一直到1998年，關(guān)于GIST的細(xì)胞起源、診斷甚至良惡性和區(qū)別都沒搞清楚。1998年Hirota[8]報道兩大發(fā)現(xiàn)：GIST幾乎都表達(dá)KIT，而且存在c-kit突變。他提出了GIST起源于干細(xì)胞并向Cajal間質(zhì)細(xì)胞分化，并且KIT是GIST的診斷方法。后來又發(fā)現(xiàn)大約85%的GIST存在kit原癌基因的突變[9]，而5%～7%有PDGFRα(血小板源性生長因子受體α)突變[10]。漸漸的，隨著分子生物學(xué)及免疫組織化學(xué)的不斷發(fā)展，人們對GIST的認(rèn)識也逐步得到提高。

2 GIST的流行病學(xué)

GIST占胃腸道惡性腫瘤的5%，占間葉性瘤的80%。在瑞典、愛爾蘭、荷蘭，年發(fā)病率內(nèi)每百萬人11～14.5人，在挪威北部有每百萬人近10人的發(fā)病率[11]。美國每年有5 000～6 000例的新增病例[12]。在中國，GIST的年發(fā)病為每百萬人10～20人[13]。GSIT常發(fā)生于中老年人，主要集中在60～70歲人群，很少有小于40歲者。GIST偶有兒童或家族性病例，但絕大多數(shù)病例是散發(fā)的。其發(fā)病相關(guān)的危險因素還不清楚，且發(fā)病與地域、種族、職業(yè)無關(guān)。

3 GIST的臨床表現(xiàn)

GIST病變可發(fā)生在全消化道的任何部位。胃是最易受累的器官，約占50%～60%。有20%～30%發(fā)生在小腸，10%在大腸，5%在食管，還有5%出現(xiàn)在腹腔內(nèi)的其他地方(如腸系膜、網(wǎng)膜及腹膜后)[14]。GIST的臨床表現(xiàn)不一，只有70%是有癥狀的，另約有1/3的病例是被偶然發(fā)現(xiàn)的，其中又有約20%的病例是在行其他疾病外科手術(shù)或內(nèi)鏡檢查時被發(fā)現(xiàn)；還有10%是在尸檢時發(fā)現(xiàn)。GIST的癥狀與體征無特異性，在確診時有約50%的患者已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。

大多數(shù)GIST是實(shí)體腫瘤。腫瘤體積較小時，臨床上可無癥狀，使得早期診斷困難。隨著瘤體增大可出現(xiàn)一系列不明原因的非特異性癥狀，如消化不良、惡心、嘔吐、腹部不適、體重下降、疲勞等。出血是GIST的常見癥狀，可導(dǎo)致急腹癥，出現(xiàn)劇烈腹痛、肌緊張，常需急診手術(shù)；40%的患者可表現(xiàn)為嘔血、黑便及貧血。腹部腫塊也是常見體征，繼而出現(xiàn)與局部GIST有關(guān)的癥狀，如腫塊發(fā)生在食管者表現(xiàn)為吞咽困難，在膽胰壺腹者表現(xiàn)為膽道梗阻，在小腸者表現(xiàn)為腸梗阻，在結(jié)直腸者可表現(xiàn)為出血、腹脹或排便習(xí)慣的改變，在腹膜后者可因觸及腹部包塊而就診[14]。

GIST有高度種植性轉(zhuǎn)移傾向，占70%。轉(zhuǎn)移最常出現(xiàn)在腹膜、網(wǎng)膜、腸系膜區(qū)；而肝轉(zhuǎn)移占26%～27%，有可能來自血行播散。與胃腸道其他腫瘤不同，GIST很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(僅為3%～4%)。GIST很少有肺或骨轉(zhuǎn)移，即使有，也是在疾病的晚期。腦部轉(zhuǎn)移灶則更為罕見[14]。但值得一提的是，發(fā)生在直腸的GIST卻常伴有肺轉(zhuǎn)移[14]。另有報道，非胃 GIST(小腸或直腸)較胃 GIST 更易復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[15]。

4 GIST的診斷

由于GIST起病隱匿，導(dǎo)致診斷較晚[16]。盡管診斷的方法有很多，如消化道造影、CT、血管造影等，但沒有一種方法能夠確診[17]。術(shù)前穿刺活檢不應(yīng)常規(guī)進(jìn)行，因為會導(dǎo)致腫瘤破裂或播散。最近有研究表明，內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺(EUS FNA)的準(zhǔn)確率可達(dá)80%～85%[18]。內(nèi)鏡超聲發(fā)現(xiàn)的腫瘤的特征如大小、邊緣、腔外生長和異型性可預(yù)測GIST的惡性潛能[19]。超聲內(nèi)鏡Tru-cut針穿刺活檢(EUS TNB)是另外一種診斷技術(shù)，也有助于提高超聲內(nèi)鏡的診斷率。

盡管內(nèi)鏡下超聲檢查有助于GIST的診斷，但臨床分期還是需用CT檢查。CT與MRI是臨床常規(guī)的檢查手段。MRI可能提供更高的診斷率。PET-CT對GIST的診斷與分期均有意義，因為它能夠提供腫瘤的功能信息，更重要的是，它能用于觀察療效[20]。

GIST的確診主要靠術(shù)后病理及免疫組化檢查。GIST的病理診斷必須依據(jù)大體病理學(xué)、病理組織學(xué)和免疫組化檢測結(jié)果。免疫組化染色CD117(陽性率95%)、CD34(陽性率70%)、SMA(陽性率40%)、S-100(陽性率5%)和desmin(陽性率2%)對GIST的輔助診斷十分有用。組織學(xué)符合典型GIST、CD117陽性的病例可做出GIST的診斷，CD117陽性表達(dá)應(yīng)定位在腫瘤細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)。大約有5%組織形態(tài)學(xué)可疑的GIST免疫組化染色CD117呈陰性，推薦通過功能未知蛋白(discovered on GIST-1，DOGl)和(或)巢蛋白(nestin)及PDGFRA進(jìn)行診斷，需要應(yīng)用分子生物學(xué)手段檢測KIT和PDGFRA基因的突變情況來輔助診斷。對疑難病例需要病理專家做出最終診斷[21]。

5 GIST危險度評估

GIST的臨床表現(xiàn)從良性到高度惡性差異很大，因而其預(yù)后也顯著不同。多年來學(xué)者們從很多方面對GIST的預(yù)后進(jìn)行研究，如腫瘤的大小、組織學(xué)形態(tài)學(xué)、免疫組化和分子遺傳學(xué)方面。即使這樣仍然很難對其潛在的惡性程度做出準(zhǔn)確的預(yù)測。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腫瘤的大小和核分裂像的多少對于評價GIST的預(yù)后很有幫助[11，14，22-25]。Goh等對171例手術(shù)切除的非轉(zhuǎn)移性GIST患者進(jìn)行了回顧性研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑>10 cm、核分裂像>5/50 HPF、腫瘤壞死、漿膜轉(zhuǎn)移均是無復(fù)發(fā)生存的獨(dú)立危險因素。GIST術(shù)后復(fù)發(fā)主要發(fā)生在腫瘤的原發(fā)部位、腹腔內(nèi)、腹膜和肝臟。美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)在2001年倡議對GIST的分類宜根據(jù)其惡性風(fēng)險程度來進(jìn)行，而不再簡單地分為良性或惡性。

2008年4月，NIH重新討論了原發(fā)GIST切除后的風(fēng)險分級，并形成共識(見表1)。

表1 原發(fā)GIST切除后的風(fēng)險分級[26]

6 GIST的治療

6.1 手術(shù)切除 完整切除是GIST 治療的關(guān)鍵。由于GIST瘤體脆弱，伴廣泛壞死或出血，精細(xì)的切除操作對于防止腫瘤破裂十分關(guān)鍵，否則會增加腫瘤在腹膜內(nèi)復(fù)發(fā)的危險。GIST常被假包膜包裹，切除時應(yīng)保持其完整。GIST通常在消化管腔內(nèi)呈外生性生長，故常可采用楔形切除或節(jié)段性切除。GIST常與周圍組織相粘附，因此，完全切除時可能需要切除臨近的器官。顯微鏡下，腫瘤組織切緣應(yīng)呈陰性。一般須切到距離腫瘤肉眼邊界3～5 cm的正常組織，必要時切除整個臟器。本病很少發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移[27]，因此不要求行廣泛淋巴結(jié)清掃?？刹捎酶骨荤R切除胃部小GIST，但直徑5 cm以上的胃間質(zhì)瘤應(yīng)選擇開放手術(shù)[28]。開展微創(chuàng)手術(shù)治療GIST應(yīng)考慮其腫瘤惡性程度。十二指腸間質(zhì)瘤直徑大于5 cm者，須行胰十二指腸切除術(shù)。小腸間質(zhì)瘤要求切除范圍大于10 cm以上的腸管，還要切除相應(yīng)的小腸系膜。直腸間質(zhì)瘤懷疑高度惡性時，應(yīng)行腹會陰聯(lián)合切除術(shù)，而低度惡性且腫瘤直徑小于2 cm時常可行局部切除術(shù)。推薦術(shù)中用快速冰凍切片來判斷切緣是否陽性，以及判斷腫瘤分化程度、核分裂像、鑒別診斷等，以決定是否需要擴(kuò)大手術(shù)。

GIST的手術(shù)原則[21]：手術(shù)目標(biāo)是盡量爭取R0切除。初次手術(shù)僅為R1切除者，如果預(yù)計再次手術(shù)難度低并且風(fēng)險可以控制，不會造成主要功能臟器的損傷，可以考慮二次手術(shù)。如果二次手術(shù)可能會造成主要功能臟器損傷，則不建議行二次手術(shù)。對于低風(fēng)險的患者來說，目前沒有證據(jù)支持R1切除患者的預(yù)后比R0切除的患者更差的觀點(diǎn)。

GIST的術(shù)后復(fù)發(fā)率較高,尤其是高危病例。據(jù)統(tǒng)計，大約83%的患者可以進(jìn)行根治性切除，但術(shù)后有85%的患者發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[29]，故仍需輔助分子靶向治療。

6.2 分子靶向治療 分子靶向治療藥物甲磺酸伊馬替尼是第一個用于治療實(shí)體瘤的小分子靶向抑制劑，伊馬替尼的研發(fā)，為GIST的治療開辟了新途徑。伊馬替尼競爭性抑制KIT、PDGFRα和BCR-ABL激酶。經(jīng)伊馬替尼治療，50%～70%的GIST患者部分緩解，15%～30%維持疾病穩(wěn)定[30-31]。3～4個月后腫瘤體積縮小。PET掃描顯示，伊馬替尼治療期間18FDG攝取量減少[32]。伊馬替尼的副作用有腹瀉、惡心、腹痛和皮疹，約95%的患者能耐受治療。

一項美國外科醫(yī)師學(xué)會腫瘤學(xué)組(ACOSOG)試驗探尋高危原發(fā)GIST肉眼完全切除后伊馬替尼(400 mg/d，療程12個月)輔助治療的效應(yīng)(Z9001)，顯示伊馬替尼1年無復(fù)發(fā)生存率與安慰劑組有顯著差異(97% vs 83%)[33]。因此，伊馬替尼對完全切除的原發(fā)GIST的作用日益得到認(rèn)可。對于無法判斷是否切除或腫瘤邊界不清時，可首先用伊馬替尼治療。約45%的轉(zhuǎn)移性GIST患者經(jīng)伊馬替尼治療后獲得部分緩解，30%的患者病情穩(wěn)定[30-35]。伊馬替尼問世前，GIST切除后復(fù)發(fā)患者的中位生存期僅15個月，而如今轉(zhuǎn)移性GIST的中位總生存期為5年[30，36]。

伊馬替尼是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)或不可切除GIST的標(biāo)準(zhǔn)一線治療藥物。初始推薦劑量為400 mg/d。如果有效則應(yīng)持續(xù)用藥，直至疾病進(jìn)展或因毒性反應(yīng)不能耐受。中斷治療將導(dǎo)致疾病加速進(jìn)展。如果治療中發(fā)生疾病進(jìn)展，可增加劑量至600 mg/d或800 mg/d。

對于伊馬替尼400 mg/d治療無效或腫瘤緩解后再次進(jìn)展的患者，增加劑量是歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)和NCCN(National Comprehensive Cancer Netwolark)共同推薦的治療選擇。部分患者可以再次從伊馬替尼治療中獲益。在我國臨床實(shí)踐中，很多患者不能耐受伊馬替尼800 mg/d的劑量。2008年專家組達(dá)成共識：對于400 mg/d伊馬替尼治療無效或進(jìn)展的患者，可以先增加劑量到600 mg/d，如果再進(jìn)展，可以考慮嘗試增加到800 mg/d。舒尼替尼是伊馬替尼治療失敗的二線選擇。在伊馬替尼治療過程中進(jìn)展或不耐受的GIST患者，接受舒尼替尼治療，可以達(dá)到臨床獲益及生存獲益。舒尼替尼的推薦劑量為50 mg/d，服藥4周，停藥2周[21]。

6.3 其他治療方法 其他治療方法，包括放化療、射頻消融和部分新藥等。GIST對放化療不敏感[37-38]，因此放化療僅作為姑息療法。射頻消融(RFA)多用于治療GIST肝轉(zhuǎn)移。由于GIST血管豐富，因此肝動脈栓塞術(shù)可用于肝轉(zhuǎn)移患者的姑息治療，盡管可成功縮小轉(zhuǎn)移性GIST的腫瘤體積，但對生存率并無明顯改善[39-40]。目前正在研究若干新的酪氨酸激酶抑制劑，如瓦他拉尼(Vatalanib，PTK787/ZK222584)、達(dá)沙替尼(Dasatinib，BMS354825)，已有研究發(fā)現(xiàn)瓦他拉尼對伊馬替尼耐藥的GIST有效[41]。

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