加替沙星膠囊的人體藥代動(dòng)力學(xué)與治療分析

陳安民

[摘要] 目的:分析加替沙星膠囊的人體藥代動(dòng)力學(xué),為臨床用藥提供指導(dǎo)。方法:52例下呼吸道感染患者隨機(jī)自身前后交叉給藥,分別單劑口服2種加替沙星片,以HPLC測定血藥濃度,應(yīng)用DAS軟件計(jì)算兩者的藥代動(dòng)力學(xué),并且觀察治療療效。結(jié)果:兩者的血藥濃度經(jīng)時(shí)變化符合一級消除動(dòng)力學(xué)特征,主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),滯后時(shí)間:(1.23±0.42) d和(1.12±0.36) d;半衰期:(10.26±1.31) d和(9.16±1.28) d;峰時(shí)間:(1.59±0.42) d和(1.23±0.36) d;峰濃度:(4.02±0.59) μg/ml和(3.96±0.49) μg/ml;兩組治療有效率均較高,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:加替沙星膠囊口服吸收迅速,血藥濃度高,組織分布廣,消除半衰期長,尿藥濃度高,治療下呼吸道感染有效。

[關(guān)鍵詞] 加替沙星;高效液相色譜法;藥物代謝動(dòng)力學(xué)

[中圖分類號] R969.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號]1674-4721(2009)07(a)-079-02

加替沙星(Gatifloxacin)是新一代喹諾酮類抗菌藥物,它抗菌譜廣,抗菌活性強(qiáng),不但對G-菌具有較好的抗菌活性,而且對G+球菌、非典型致病原如支原體、衣原體、軍團(tuán)菌作用明顯增強(qiáng)[1]。本實(shí)驗(yàn)擬對中國男性健康志愿者單劑口服加替沙星膠囊(揚(yáng)子江藥業(yè)研制)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究,旨在為加替沙星的臨床給藥方案設(shè)計(jì)及劑量確定提供確切的體內(nèi)代謝參數(shù)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 藥品和試劑

試驗(yàn)制劑:加替沙星膠囊[揚(yáng)子江藥業(yè)(A制劑),規(guī)格:200 mg/粒,批號:0810020]。參比制劑:加替沙星片[中美史克生產(chǎn)(B制劑),規(guī)格:200 mg/片,批號:0305711]。內(nèi)標(biāo):環(huán)丙沙星(中國藥品生物制品檢定所),甲醇為色譜純,磷酸二氫鈉、三乙胺、二氯甲烷試劑均為分析純。

1.2 受試對象

選擇本院2007年10月～2008年12月確診為下呼吸道感染的住院患者52例,入院前48 h內(nèi)未接受任何抗菌藥物治療。其中急性支管炎10例,支氣管擴(kuò)張繼發(fā)感染4例,慢性支氣管炎急性發(fā)作20例,支氣管哮喘肺部感染18例,隨機(jī)分為兩組,治療組26例,其中男性16例,女性10例,年齡21～70歲,對照組26例,其中男性18例,女性8例,年齡21～71歲。兩組病例在年齡、性別、病種、細(xì)菌學(xué)陽性率、體溫及病情等方面比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P>0.05,具有可比性。

1.3 試驗(yàn)方案

上述兩組受試者每次試驗(yàn)時(shí)分別服用試驗(yàn)制劑(治療組)或參比制劑(對照組)。清晨空腹服藥1片,以200 ml溫開水送服(頓服),分別于服藥前和服藥后30、45 min、1、1.5、2、3、4、8、12、24、36 h抽血,采肘靜脈血5.0 ml。所采血樣置于含肝素抗凝劑的離心試管中,離心3 min(4 000 r/min ),分離血漿測試。

1.4 血漿、尿樣的測量

血漿樣品的預(yù)處理:血漿0.5 ml加入50ml環(huán)丙沙星(0.004 mg/L),0.5 ml乙腈,漩渦振蕩2 min,15 000 r/min 離心10 min后,取上清液進(jìn)樣分析。尿樣品的預(yù)處理:所有尿標(biāo)本均以緩沖液(pH 7.0)1∶10稀釋后,按血漿樣品的預(yù)處理方法進(jìn)行,然后采用高效液相色譜法(HPLC)檢測血清中血藥濃度。

1.5 觀察指標(biāo)

用藥前后進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能、胸片和心電圖檢查,逐日觀察并記錄患者癥狀及體征變化。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

療效按照衛(wèi)生部1993年頒布的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行評定,分為痊愈、顯效、進(jìn)步和無效4級。痊愈:癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常;顯效:病情明顯好轉(zhuǎn),但上述4項(xiàng)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常;進(jìn)步:病情有所好轉(zhuǎn),但不夠明顯;無效:用藥后72 h病情無明顯進(jìn)步或有加重者。痊愈和顯效合計(jì)為有效率。

1.7 藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算及分析

通過上述將測到的52例受試者不同時(shí)間的血藥濃度數(shù)據(jù),求出其(x±s),計(jì)算出每位受試者的主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。用SAS統(tǒng)計(jì)軟件對尿排出率進(jìn)行χ2分析,統(tǒng)計(jì)各參數(shù)間的差異根據(jù)每位受試者交叉應(yīng)用國產(chǎn)與進(jìn)口加替沙星片后的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積計(jì)算兩制劑是否等效。

2 結(jié)果

2.1 藥物動(dòng)力學(xué)

兩組患者藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù),兩者間相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 臨床療效

經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,兩組痊愈率和有效率比較,P>0.05,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

加替沙星是一種新型廣譜β-甲氧氟喹諾酮抗生素,口服易吸收,靜注與口服具有生物等效性。加替沙星對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、衣原體、支原體、分枝桿菌和厭氧菌等都有強(qiáng)大的殺菌作用,臨床上對上述病原體引起的各種感染治療均有效[2]。在抗菌機(jī)制上,加替沙星作用機(jī)制與其他抗菌藥物完全不同,其以DNA螺旋酶為靶酶,主要與α螺旋單位結(jié)合構(gòu)成螺旋酶-DNA加替沙星復(fù)合體,阻礙酶反應(yīng)過程,干擾細(xì)菌DNA復(fù)制而起到殺菌作用[3],其抗菌作用的強(qiáng)弱主要取決于加替沙星與DNA螺旋酶的親和性以及細(xì)菌細(xì)胞外膜的藥物通透性。加替沙星抗革蘭陽性菌和陰性菌活性為環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的2~32倍,對耐青霉素和大環(huán)內(nèi)酯類藥物的肺炎鏈球菌以及對氨芐青霉素產(chǎn)生耐藥性的流感噬血菌均有效[4]。

在人體藥代動(dòng)力學(xué)上,加替沙星在體內(nèi)分布廣,組織穿透力強(qiáng)。加替沙星絕對生物利用度為96%,達(dá)峰時(shí)間40～130 min,半衰期為6.3～11.2 h[5]。本組52例按隨即交叉設(shè)計(jì)口服兩種加替沙星片,滯后時(shí)間、半衰期、峰時(shí)間和峰濃度各組間相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,雖然兩組血藥濃度-時(shí)間曲線下面積有比較大的差異,但是基本復(fù)合其給藥劑量的線性關(guān)系,與國內(nèi)外文獻(xiàn)研究報(bào)道一致。同時(shí)該藥由于在羰基喹啉骨架的1位引入環(huán)丙基,6位有氟、7位引入3-甲基哌嗪基、8位引入甲氧基,不僅保留了氟喹諾酮類對革蘭陰性菌的抗菌活性,而且提高了與細(xì)菌DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的結(jié)合力及對細(xì)胞壁的通透性,顯著增強(qiáng)了對革蘭陽性菌、厭氧菌和非典型病原體的抗菌活性,單獨(dú)應(yīng)用即可覆蓋細(xì)菌和非典型病原體,對生物被膜下生長緩慢的細(xì)菌也有一定的殺菌作用,能有效治療細(xì)菌性呼吸道感染。

[參考文獻(xiàn)]

[1]孫忠實(shí).新藥介紹-加替沙星[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2000,2(3):28.

[2]張嬰元,周樂,朱德妹,等.加替沙星體外抗菌作用研究[J].中國抗感染化療雜志,2003,3(5):257-263.

[3]黃妹,張德平,周賢梅,等.甲磺酸加替沙星治療下呼吸道感染療效觀察[J].中國藥師,2006,9(1):51-52.

[4]朱曼,王中孝,薛俊峰,等.高效液相色譜法測定血漿中甲磺酸加替沙星的含量[J].中國藥學(xué)雜志,2002,37(9):695-697.

[5]胡容峰,王劍,馮克英,等.I-IPLC法測定注射用加替沙星的含量[J].中國新藥雜志,2002,11(8):621-623.

(收稿日期:2009-04-19)