乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物概況

中圖分類號(hào)：R97 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533(2008)08-0362-03

乳腺癌是女性中常見的惡性腫瘤，全球每年約有120萬婦女患乳腺癌，50萬人死于該疾病。據(jù)國家衛(wèi)生部信息中心公開資料顯示，在沿海城市如上海等地區(qū)，乳腺癌發(fā)病率居女性腫瘤第一位，每年有12萬~15萬名乳腺癌患者需要觀察和治療。

乳腺癌的內(nèi)分泌治療一般用于乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)防（輔助治療）以及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的緩解治療。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物品種較多，根據(jù)作用機(jī)理可分為抗雌激素、芳香酶抑制劑（AI）、促黃體生成激素釋放激素（LHRH）類似物和孕激素這四類，其中抗雌激素和AI在乳腺癌內(nèi)分泌治療中占有主導(dǎo)地位。

1 抗雌激素

通過與雌激素受體（ER）結(jié)合，阻斷雌激素對(duì)其受體的作用。

1.1 他莫昔芬（TAM）

TAM于20世紀(jì)60年代合成，1977年被美國FDA批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后婦女轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。隨后的臨床試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，TAM可以抑制絕經(jīng)前婦女ER陽性的乳腺癌生長，延長無病生存期，減少乳腺癌患者對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)病率。目前，TAM已被用作絕經(jīng)前后婦女乳腺癌內(nèi)分泌治療的首選藥物，而不考慮其分期因素［1，2］。TAM的主要不良反應(yīng)包括月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)、陰道出血、外陰瘙癢、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜息肉和子宮內(nèi)膜癌；TAM也會(huì)引起血脂水平變化并潛在損害心血管系統(tǒng)。

1.2 托瑞米芬

TAM的衍生物。多年的基礎(chǔ)和臨床研究表明，托瑞米芬的抗腫瘤機(jī)理與TAM相似，它治療乳腺癌的療效肯定，且高劑量時(shí)對(duì)部分ER陰性患者也有效。與TAM不同，托瑞米芬反可提高血清高密度脂蛋白膽固醇水平，臨床應(yīng)用未發(fā)現(xiàn)會(huì)致骨髓抑制及嚴(yán)重心、肝、腎功能異常，長期服用的安全性和耐受性都很好。托瑞米芬的常見不良反應(yīng)有面部潮紅、多汗、子宮出血、白帶、疲勞、惡心、皮疹、瘙癢、頭暈和抑郁等。但既往患有子宮內(nèi)膜增生癥或嚴(yán)重肝衰竭患者禁止長期服用托瑞米芬；有血栓性病史者一般也不宜接受托瑞米芬治療［3］。

1.3 雷洛昔芬

屬選擇性ER調(diào)節(jié)劑，它對(duì)骨等組織的ER激動(dòng)劑樣作用可保護(hù)骨骼和心臟的功能，使骨礦物質(zhì)密度增加，血中低密度脂蛋白和總膽固醇水平降低，而其在乳房中呈現(xiàn)的ER拮抗性質(zhì)則可經(jīng)由與ER結(jié)合，從而抑制雌激素依賴性乳腺癌細(xì)胞的生長。雷洛昔芬于1997年獲FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥，1999年又被批準(zhǔn)用于骨質(zhì)疏松癥治療。近期完成的一項(xiàng)由美國國家癌癥研究所組織對(duì)近2萬名婦女進(jìn)行的大型臨床研究證實(shí)，停經(jīng)婦女連續(xù)5年每天服用雷洛昔芬或TAM都可使她們患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)減少近一半。同時(shí)，與TAM相比，雷洛昔芬組的子宮內(nèi)膜癌和血栓病例數(shù)分別少36%和29%。已向FDA申請以使雷洛昔芬獲準(zhǔn)治療此適應(yīng)證，未來有望替代TAM而成為絕經(jīng)后婦女預(yù)防乳腺癌的首選藥物。

2 AI

通過抑制芳香酶的活性，阻斷卵巢以外組織中雄烯二酮和睪酮經(jīng)芳香化作用轉(zhuǎn)化成雌激素，由此達(dá)到抑制乳腺癌細(xì)胞生長、治療腫瘤的目的。AI僅適用于絕經(jīng)后患者，根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為非甾體類和甾體類藥物兩類。

2.1 非甾體類AI

2.1.1 氨魯米特

對(duì)ER陽性患者更有效，對(duì)骨轉(zhuǎn)移者的療效較TAM好，對(duì)肝轉(zhuǎn)移者療效較差。氨魯米特早先曾一度用作絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌經(jīng)TAM治療失敗后的標(biāo)準(zhǔn)二線治療藥物，后因其不良反應(yīng)較嚴(yán)重并常致患者因此中止治療，故現(xiàn)已不常用。氨魯米特也不應(yīng)聯(lián)用TAM，否則療效不增而不良反應(yīng)卻會(huì)增加。

2.1.2 來曲唑

對(duì)芳香酶具有選擇性和競爭性的強(qiáng)力抑制活性。Dombernowsky等［4］報(bào)道了一項(xiàng)旨在比較兩種劑量的來曲唑（0.5 mg/d和2.5 mg/d）與口服甲地孕酮（MA）160 mg/d二線治療ER或孕激素受體（PR）陽性或未知的絕經(jīng)后晚期乳腺癌療效的臨床研究。551例患者均為抗雌激素治療失敗后局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，其中188例服用0.5 mg來曲唑，174例服用2.5 mg來曲唑，189人服用MA治療。研究結(jié)果顯示，3組的總客觀緩解率依次分別為13%、24%和16%。其中0.5 mg和2.5 mg劑量治療組之間以及2.5 mg和MA組之間均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，尤以2.5mg劑量組療效更佳。2.5 mg劑量組的緩解期和到治療失敗的時(shí)間也長于其他兩組。在到腫瘤進(jìn)展的時(shí)間上，2.5 mg組優(yōu)于0.5 mg組，但與MA組無顯著差異。2.5 mg來曲唑組的耐受性明顯優(yōu)于MA組，兩組不良反應(yīng)的總發(fā)生率分別為37.4%和48.7%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2.5 mg來曲唑組發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)、心血管不良反應(yīng)、體重增加以及因不良反應(yīng)而終止治療的例數(shù)也均明顯少于MA組。來曲唑用作二線內(nèi)分泌藥物治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者高度有效且安全。

BIG1-98試驗(yàn)是一項(xiàng)比較來曲唑和TAM用作乳腺癌輔助治療5年療效和安全性的多中心、隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期國際臨床研究［5］。研究結(jié)果顯示，來曲唑能夠顯著提高ER陽性的絕經(jīng)后乳腺癌患者的無病生存率，具體數(shù)值為84.0％，而TAM組是81.4％（P = 0.003），即來曲唑降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)19％。來曲唑也能較TAM降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)27％（P= 0.006）及全身治療失?。ǘx為自隨機(jī)分組到全身復(fù)發(fā)的時(shí)間，包括出現(xiàn)第二原發(fā)腫瘤或任何原因所致死亡）的風(fēng)險(xiǎn)17％（P = 0.02）。BIG1-98研究證實(shí)來曲唑用作輔助內(nèi)分泌治療具有很好的療效并且副作用小，患者依從性高。來曲唑相關(guān)不良反應(yīng)的總發(fā)生率為37.4%，常見不良反應(yīng)包括惡心、頭痛、疲乏、外周水腫、潮紅、皮疹、嘔吐、便秘，偶也見致骨骼肌疼痛、呼吸困難、胸痛、咳嗽、病毒感染、嚴(yán)重肝和腎功能損害等癥狀。

2.1.3 阿那曲唑

具有強(qiáng)力芳香酶抑制作用。一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)［6，7］比較了阿那曲唑與MA治療既往TAM失敗患者的療效，結(jié)果顯示兩藥的臨床獲益率相似，但阿那曲唑組在生存率方面明顯優(yōu)于MA組，耐受性也更好，故可替代MA用作標(biāo)準(zhǔn)二線治療藥物。兩項(xiàng)分別在北美及歐洲地區(qū)進(jìn)行的大規(guī)模Ⅲ期臨床隨機(jī)、雙盲、多中心研究還比較了阿那曲唑和TAM治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌的療效。這兩項(xiàng)研究數(shù)據(jù)的合并分析結(jié)果顯示，阿那曲唑治療絕經(jīng)后婦女晚期乳腺癌的療效至少和TAM相當(dāng)。其中對(duì)已知為ER陽性患者，阿那曲唑治療患者到腫瘤進(jìn)展時(shí)間中位數(shù)比TAM明顯更長（P <0.05）。阿那曲唑和TAM治療的耐受性相似，但阿那曲唑組的血栓栓塞事件和陰道出血的發(fā)生率更低。阿那曲唑一線治療絕經(jīng)后婦女晚期乳腺癌有效，并可考慮用作首選一線藥物，特別是對(duì)ER陽性的患者。阿那曲唑的不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)（如惡心、嘔吐、腹瀉和厭食）、潮紅、陰道干燥、皮疹、乏力、抑郁和頭疼；不太常見的副反應(yīng)有體重增加、外周組織水腫和出汗等。

2.2 甾體類AI

2.2.1 福美坦

選擇性AI，不影響腎上腺激素的合成，故用藥期間不需要補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素，適用于TMA等內(nèi)分泌治療無效的患者。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，使用福美坦治療患者28%達(dá)到緩解，緩解持續(xù)時(shí)間為13~33個(gè)月，另有26%患者疾病達(dá)到穩(wěn)定，療效顯著優(yōu)于氨魯米特和MA。福美坦為肌內(nèi)注射劑，每2 wk注射1次，主要不良反應(yīng)為注射部位疼痛、潮紅、皮疹和惡心等。

2.2.2 依西美坦

意大利Pharmacia公司研究開發(fā)的第三代AI，1999年在英國首次被批準(zhǔn)上市，此后又陸續(xù)在美國、德國和北歐一些國家上市。依西美坦能與體內(nèi)芳香酶不可逆地結(jié)合，但它對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素和醛固酮的生物合成均無明顯影響。

一項(xiàng)多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn)在769例經(jīng)TAM治療無效或治療后又復(fù)發(fā)的絕經(jīng)后婦女乳腺癌患者中比較了依西美坦25 mg/d和MA 40 mg，qid兩方案的臨床作用［8］。結(jié)果表明，依西美坦治療的總有效率較MA高（分別為15.0%和12.4%），中位生存時(shí)間也明顯大于MA（P = 0.039）。接受依西美坦治療的患者，其腫瘤再度惡化的時(shí)間晚于MA治療患者（分別為20.3 wk和16.6 wk，P = 0.037），到治療失敗的時(shí)間也較MA組長（分別為16.3 wk和15.7 wk）。依西美坦用作絕經(jīng)后婦女晚期乳腺癌二線治療藥物的療效優(yōu)于MA。另一項(xiàng)Ⅱ期研究考察了依西美坦25 mg/d與TAM 20 mg/d一線治療的療效，結(jié)果顯示依西美坦組的臨床獲益率為58%，高于TAM組的31%，由此提示依西美坦一線治療晚期乳腺癌亦有良好療效。依西美坦的主要不良反應(yīng)有失眠、皮疹、全身及腹部疼痛、厭食、嘔吐、抑郁、脫發(fā)、末梢或雙足腫、便秘和體重下降等。

3 LHRH類似物

通過負(fù)反饋?zhàn)饔靡种葡虑鹉X產(chǎn)生促性腺激素釋放激素(GnRH)，同時(shí)還能競爭性地與垂體細(xì)胞膜上的GnRH受體或LHRH受體結(jié)合，阻止垂體產(chǎn)生FSH和LH，從而減少卵巢分泌雌激素。LHRH類似物的代表性藥物為戈舍瑞林。

戈舍瑞林可抑制腦垂體促黃體生成素的合成，從而引起男性血清睪酮和女性血清雌二醇水平的下降，但其用藥初期反會(huì)致使暫時(shí)增加男性血清睪酮和女性血清雌二醇的濃度。戈舍瑞林適用于用激素治療的絕經(jīng)前期及絕經(jīng)期婦女乳腺癌，它每4 wk用藥1次，可在無組織蓄積的情況下保持有效的血藥濃度，在肝、腎功能不全患者中的藥代動(dòng)力學(xué)也無明顯變化，故不需要調(diào)整劑量?；颊咴诔醮问褂酶晟崛鹆趾蠹s21 d其血清雌二醇濃度開始受到抑制，后者能隨以后每28 d 1次的繼續(xù)治療而維持在絕經(jīng)后水平。戈舍瑞林治療會(huì)引起明顯的骨質(zhì)丟失（6個(gè)月療程結(jié)束時(shí)椎骨骨礦物密度平均下降4.6%，停藥6個(gè)月后恢復(fù)到低于基線值2.6％），故已知有骨代謝異常的婦女使用戈舍瑞林時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。戈舍瑞林的其他不良反應(yīng)包括皮疹、潮紅、頭痛、抑郁、陰道干燥及乳房大小的變化等。

4 孕激素

通過改變體內(nèi)內(nèi)分泌環(huán)境，經(jīng)負(fù)反饋?zhàn)饔靡种拼贵w產(chǎn)生LH和ACTH，或通過PR作用于乳腺癌細(xì)胞。此類藥物主要有甲羥孕酮（MPA）和MA，它們對(duì)絕經(jīng)前及絕經(jīng)后的患者均有效，其中對(duì)ER或PR陽性患者療效更佳。孕激素對(duì)TAM治療無效者也有效，對(duì)骨轉(zhuǎn)移的療效優(yōu)于TAM。不過，由于孕激素會(huì)致肥胖、乳房脹痛、陰道出血及其可能存在的致血栓癥等副作用，所以很少用于術(shù)后內(nèi)分泌治療，而主要用于改善食欲、增加體重、保護(hù)骨髓功能和提高化療耐受性等。

5 結(jié)語

TAM長期用作乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)激素治療藥物，AI用于經(jīng)TAM治療后的二線治療也有近20年的臨床實(shí)踐。迄今大量的研究業(yè)已證實(shí)，在TAM一線治療轉(zhuǎn)移性疾病或TAM輔助治療后疾病有進(jìn)展時(shí)，用第三代芳香酶抑制劑作為二線治療是恰當(dāng)?shù)?。?duì)于具高風(fēng)險(xiǎn)深度靜脈血栓栓塞和肺栓塞病人，AI由于在此方面的發(fā)生率比TAM低，故可用作一線內(nèi)分泌治療藥物。隨著高選擇性和高效第三代AI的廣泛應(yīng)用，AI的臨床重要性已顯著增加。

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(收稿日期：2008-05-12)