新型吸入皮質(zhì)激素環(huán)索奈德

哮喘是一種慢性氣道炎癥疾病，以活性T淋巴細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)為病理特征。吸入皮質(zhì)激素因能有效控制氣道炎癥，改善患者的肺功能并減少疾病癥狀惡化率，故已被臨床公認(rèn)為持續(xù)性哮喘人群的一線和最有效的長(zhǎng)期維持療法用藥。環(huán)索奈德（ciclesonide/Alvesco）為新的吸入皮質(zhì)激素，具有新型和優(yōu)異的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)且臨床研究證實(shí)其治療哮喘安全和有效，未來必將廣泛用于臨床。本文就環(huán)索奈德及其臨床特點(diǎn)作一簡(jiǎn)要概述。

1 發(fā)展概況

環(huán)索奈德的化學(xué)名為16α，17α-［［（R）-環(huán)己基亞甲基］雙（氧代）］-11β-羥基-21-（2-甲基-1-氧代丙氧基）-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，由德國(guó)原Altana、現(xiàn)Nycomed制藥公司研發(fā)，2004年2月在澳大利亞首次獲得批準(zhǔn)。環(huán)索奈德現(xiàn)已在包括歐盟、美洲和大洋洲地區(qū)的40多個(gè)國(guó)家上市，目前在歐盟的獲準(zhǔn)適應(yīng)證是用于≥12歲青少年至成人持續(xù)性哮喘患者治療及其癥狀控制。

環(huán)索奈德為氫氟烷溶液壓力計(jì)量吸入劑，劑量規(guī)格有每噴80和160 mcg兩種，兩種規(guī)格制劑均有30、60和120噴包裝。環(huán)索奈德的推薦劑量方案是一日1次早上或晚間吸入給藥160 mcg。待個(gè)體癥狀穩(wěn)定，環(huán)索奈德的維持治療劑量也可減至一日1次80 mcg。

2 藥動(dòng)學(xué)特性

環(huán)索奈德屬前體藥物，只有經(jīng)吸入到達(dá)肺部后通過酯酶作用水解轉(zhuǎn)化為活性代謝物C21-脫異丁酰基環(huán)索奈德，才能結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體而最終發(fā)揮抗炎效應(yīng)［1］。環(huán)索奈德的肺部激活性質(zhì)、活性形式脫異丁?；h(huán)索奈德具高度受體結(jié)合親和性和高達(dá)約99%的血漿蛋白結(jié)合率［1］，有助于提高藥物的療效，同時(shí)使其全身副反應(yīng)降至最低。

自吸入時(shí)沉積在口咽處吞入和從肺部進(jìn)入全身循環(huán)的游離環(huán)索奈德會(huì)經(jīng)肝臟首過代謝被幾近完全滅活并隨糞便排泄而迅速消除，意味該藥治療非常安全。環(huán)索奈德尚具高親脂性，活性產(chǎn)物能與肺部中的某些脂肪酸形成脂軛合物［1］，均可有效延長(zhǎng)藥物的肺滯留時(shí)間，進(jìn)而體現(xiàn)出長(zhǎng)效特性，臨床可一日1次給藥。環(huán)索奈德具更簡(jiǎn)便的用藥方案和患者依從性改善潛力。

環(huán)索奈德的溶液處方亦具獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。由于吸入皮質(zhì)激素的溶液處方允許藥物以小至1～2 mcm的微粒存在和供吸入，所以環(huán)索奈德給藥可達(dá)到近52%的每噴肺沉積率［1，2］。更重要的是，吸入的環(huán)索奈德能夠均勻分布在整個(gè)肺部(包括小氣道這一哮喘核心病理部位)。

3 臨床研究

環(huán)索奈德已以各種劑量在哮喘人群中進(jìn)行了廣泛臨床試驗(yàn)。其中一項(xiàng)對(duì)405例已經(jīng)吸入皮質(zhì)激素治療的疾病穩(wěn)定成

人哮喘患者的Ⅲ期隨機(jī)、雙盲、開放性、平行組研究證實(shí)，使用環(huán)索奈德一日1次早或晚給藥160 mcg或布地奈德（budesonide）每日2次、每次200 mcg維持治療12 wk后在各項(xiàng)指標(biāo)，包括肺功能改善、癥狀控制和援救藥物需求降低等評(píng)價(jià)方面均等效，同時(shí)副反應(yīng)發(fā)生率間亦無顯著差異［3］。另一項(xiàng)在歐洲多國(guó)多中心進(jìn)行的為期12 wk、大型、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)還提示，環(huán)索奈德一日1次80或320 mcg治療12～75歲間輕至中度哮喘人群能夠顯著改善每秒用力呼氣量和早晨峰呼氣量，且作用不比使用布地奈德每日2次、每次200 mcg所獲結(jié)果差［4］。研究還發(fā)現(xiàn)，3個(gè)治療組受試者的白天和夜間哮喘癥狀得分及援救藥物使用均自基線呈統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性下降，副反應(yīng)發(fā)生率亦相似。但與布地奈德治療不同，環(huán)索奈德未致患者發(fā)生顯著的尿皮質(zhì)醇抑制現(xiàn)象。

環(huán)索奈德一日1次80或160 mcg治療12～75歲間持續(xù)性哮喘人群的療效和安全性也已經(jīng)大型研究證實(shí)與丙酸氟替卡松（fluticasone propionate）每日2次、每次88 mcg等效［5］。另一項(xiàng)對(duì)529例哮喘患者進(jìn)行的為期12 wk、多中心、隨機(jī)、雙盲、雙偽、平行組研究同樣顯示，環(huán)索奈德一日1次160 mcg治療所致每秒用力呼氣量、用力肺活量和早晨峰呼氣量改善及哮喘癥狀控制和援救藥物使用減少等作用都與丙酸氟替卡松每日2次、每次88 mcg相當(dāng)，兩者的安全性和耐受性亦相似［6］。即：環(huán)索奈德一日1次160 mcg治療持續(xù)性哮喘及用作這類人群的維持療法有效，且其療效和安全性至少與現(xiàn)今最常處方的兩個(gè)吸入皮質(zhì)激素布地奈德每日2次、每次200 mcg或丙酸氟替卡松每日2次、每次88 mcg相當(dāng)。

4 小結(jié)和展望

理想的吸入皮質(zhì)激素必須同時(shí)滿足最大療效和最大安全性要求。遺憾的是，雖現(xiàn)有吸入皮質(zhì)激素治療哮喘高效且通常安全，但即使目前臨床評(píng)價(jià)最高和最常用的布地奈德和丙酸氟替卡松等藥，在高劑量或長(zhǎng)期治療時(shí)也存在一定的皮質(zhì)醇抑制效應(yīng)，故存在兒童和青少年人群用藥生長(zhǎng)受抑的潛在擔(dān)憂。相比之下，環(huán)索奈德因具肺部激活及其活性形式脫異丁?；h(huán)索奈德高約99%的血漿蛋白結(jié)合率和在所有吸入皮質(zhì)激素中最高的系統(tǒng)廓清率（228 L/h）等藥動(dòng)學(xué)特性，所以在研究中表現(xiàn)出以1 280 mcg甚至是獲準(zhǔn)劑量10倍（1 600 mcg）的日劑量用藥亦無可予檢測(cè)的下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制作用［1，7］，安全性極好。脫異丁?；h(huán)索奈德對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的結(jié)合親和性接近丙酸氟替卡松［1］，加之其親脂性高，且能在肺部形成脂軛合物，故環(huán)索奈德的局部抗炎活性也強(qiáng)，并可在臨床上以一日1次給藥（布地奈德和丙酸氟替卡松都需一日2次用藥），有利于提高患者的依從性。環(huán)索奈德吸入給藥的口咽處沉積率亦低（約32%）［2］，這使其即便在較高劑量治療時(shí)的口腔念珠菌病等局部副反應(yīng)發(fā)生率也較低?？傊h(huán)索奈德是一更符合理想吸入皮質(zhì)激素的哮喘治療藥物。

不過，環(huán)索奈德今后仍待進(jìn)行更多研究，以最終揭示或證實(shí)它的長(zhǎng)期安全性，特別是在兒科患者中的安全性及更高劑量用藥的療效和耐受性益處、在治療更嚴(yán)重的持續(xù)性哮喘個(gè)體中的有益作用等，由此有效拓展適用人群才能在臨床上得到更為廣泛的實(shí)際應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

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(收稿日期：2008-04-01)