婦科用藥新制劑

中圖分類(lèi)號(hào)：R97 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533(2008)08-0358-02

婦科用藥常用制劑劑型有口服制劑、注射劑和陰道給藥制劑等。近年來(lái)，研究人員還開(kāi)發(fā)上市了癌癥疫苗、長(zhǎng)效注射劑和新型陰道釋藥系統(tǒng)等。

1 口服制劑屈螺酮/雌二醇片

美國(guó)Berlex公司的復(fù)方屈螺酮/雌二醇0.5 mg/1 mg片（商品名：Angeliq），用于治療婦女絕經(jīng)引起的外陰和陰道萎縮等中至重度血管舒縮癥狀。總計(jì)包括1 759例絕經(jīng)后婦女的多項(xiàng)大規(guī)模臨床研究證實(shí)，本品緩解中至重度血管舒縮癥狀安全、有效，出血量可接受。接受臨床研究的婦女對(duì)Angeliq的可接受性和依從性均高，因不良反應(yīng)停藥率低。

2 長(zhǎng)效注射劑醋酸甲羥孕酮注射用混懸液

輝瑞公司的醋酸甲羥孕酮注射用混懸液（商品名：Depo-subQ provera 104），用于治療子宮內(nèi)膜異位引起的疼痛，在育齡婦女中的發(fā)病率高達(dá)1/10。在對(duì)274例患者進(jìn)行的為期18個(gè)月的臨床研究中，本品每3月給藥1次治療子宮內(nèi)膜異位引起的疼痛和癥狀（如骨盆痛、骨盆觸痛、痛經(jīng)、性交痛、組織硬化或變厚）的療效與每3月用藥1次的醋酸亮丙瑞林儲(chǔ)庫(kù)型長(zhǎng)效注射用混懸液（商品名：Lupron Depot）相當(dāng)。但接受Lupron Depot治療患者在18個(gè)月時(shí)的股骨頸和腰椎骨礦物密度較基線(xiàn)值顯著降低，而本品組則無(wú)此現(xiàn)象且絕經(jīng)綜合征（如潮熱）的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度也低。Depo-subQ provera 104以1年皮下注射4次（每12～14 wk注射1次）頻率使用，它的療效較原Depo-provera好而劑量卻減少了30％。

3 癌癥疫苗

宮頸癌是45歲以下女性發(fā)病率位居第二的癌癥，每年造成全球27萬(wàn)人死亡。宮頸癌與感染人乳頭狀瘤病毒（HPV）有關(guān)，高達(dá)50％～80％的女性會(huì)在她們一生中至少感染1次HPV。迄今已鑒別出約100種亞型的HPV，其中約15種被認(rèn)為會(huì)引起癌癥，全球約70％的宮頸癌病例是由16和18型HPV造成的。

3.1 HPV疫苗Gardasil

默克公司的4價(jià)即6、11、16和18型HPV疫苗（商品名：Gardasil），用于預(yù)防16和18型HPV引起的宮頸癌及外陰和陰道前癌與預(yù)防6、11、16和18型HPV造成的低級(jí)和前癌損害及生殖器疣。Gardasil是美國(guó)FDA迄今批準(zhǔn)的首個(gè)專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)用來(lái)預(yù)防癌癥的疫苗，它可100％預(yù)防先前無(wú)相關(guān)亞型HPV感染史婦女由16和18型HPV引起的宮頸癌。

4項(xiàng)總計(jì)包括20 541例16～26歲女性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅱ期和Ⅲ期研究評(píng)價(jià)了Gardasil的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Gardasil預(yù)防16和18型HPV引起的宮頸癌前癌和非侵襲性宮頸癌（CIN 2/3和AIS或原位腺癌）的效果達(dá)100％（Gardasil和安慰劑兩組的發(fā)生率分別為0/8 487例和53/8 460例。下同）；預(yù)防低級(jí)宮頸發(fā)育異常（低級(jí)損害）和6、11、16和18型HPV引起的宮頸癌前癌的效果達(dá)95％（4/7 858例和83/7 861例）；預(yù)防6或11型HPV引起的生殖器疣的效果達(dá)99％（1/7 897例和91/7 899例）；對(duì)先前無(wú)HPV感染史婦女由16和18型HPV引起的外陰和陰道癌前癌的預(yù)防率達(dá)到100％（0/8 641例24/8 667例）。

3.2 宮頸癌疫苗Cervarix

澳大利亞藥品管理局已批準(zhǔn)葛蘭素史克公司的癌癥疫苗Cervarix，用于預(yù)防27～45歲女性由HPV引起的宮頸癌和前癌損害。Cervarix含有AS04這一新型專(zhuān)利佐劑系統(tǒng)，后者能使Cervarix較使用以氫氧化鋁為佐劑的疫苗處方產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫反應(yīng)并持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間。

Cervarix已在4萬(wàn)例婦女中進(jìn)行了臨床研究，結(jié)果顯示本品預(yù)防由16和18型HPV引起的前癌損害高度有效，同時(shí)安全性和耐受性也均好。葛蘭素史克公司也已向歐盟和美國(guó)FDA等遞交了本品的上市許可申請(qǐng)。

4 陰道給藥制劑

4.1 磷酸克林霉素陰道乳膏

KV制藥公司的2％磷酸克林霉素陰道乳膏（商品名：Clindesse），用于單劑給藥治療細(xì)菌性陰道?。˙V）。本品采用KV制藥公司自己的VagiSite生物黏附專(zhuān)利釋藥技術(shù)制備，它是迄今首個(gè)獲準(zhǔn)單劑治療最常見(jiàn)陰道疾病BV的藥品。臨床研究顯示，本品單劑治療BV及其癥狀有效，療效與Cleocin（也是2%磷酸克林霉素）陰道乳膏用藥7 d相當(dāng)。目前，獲準(zhǔn)治療BV的其他產(chǎn)品都需3～10 d療程。Clindesse在臨床試驗(yàn)中的依從性高達(dá)95％，而Cleocin陰道乳膏用藥7 d組患者的依從性?xún)H為65％。

4.2 陰道潤(rùn)滑劑Amphora

Instead公司的陰道潤(rùn)滑劑Amphora，用于婦女陰道潤(rùn)滑。本品也已經(jīng)早期臨床研究顯示，它具有抑制精子運(yùn)動(dòng)長(zhǎng)達(dá)8 h和防止性傳播相關(guān)某些細(xì)菌感染（如淋球菌、皰疹、衣原體和HIV）的潛力。

Amphora（臨床上亦稱(chēng)Acidform）系一“酸緩沖”凝膠，它以涂覆在陰道壁和子宮頸上方式使用，能維持陰道pH值在3.8～4.2的正常范圍。本品也可與膠乳或聚氨基甲酸乙酯制避孕套配伍使用。Amphora的生物黏附性和酸緩沖性質(zhì)還使其有望用作潛在的殺微生物藥物。精子和許多性傳播微生物（包括HIV）不能在婦女陰道正常pH值環(huán)境中生存，而精液會(huì)改變陰道pH值，致使該環(huán)境就此變得適宜精子和許多性傳播微生物生存。Amphora被設(shè)計(jì)在有精液時(shí)仍可保持陰道pH值正常環(huán)境，故能通過(guò)維護(hù)婦女的自然防線(xiàn)，提供一種安全和可預(yù)防她們性傳播感染和意外懷孕的新方法。Amphora除已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用作陰道潤(rùn)滑劑外，將它用作殺微生物藥物的相關(guān)研究也在進(jìn)行中。

4.3 黃體酮陰道塞入劑

Ferring制藥公司的黃體酮100 mg陰道塞入劑（商品名：Endometrin），用于提供輔助生殖技術(shù)治療中的黃體期供養(yǎng)。黃體酮被認(rèn)作是提高子宮內(nèi)膜胚胎植入接受性和支持早期妊娠的必需物質(zhì)，而Endometrin則為美國(guó)FDA近10年來(lái)批準(zhǔn)用作黃體酮供養(yǎng)的第一種新給藥方式。Endometrin為微粉化制劑，它以每日2或3次頻率并通過(guò)一給藥器給藥，具體用藥期限是自取卵當(dāng)日起至滿(mǎn)10 wk止。

來(lái)自迄今進(jìn)行過(guò)的最大規(guī)模一項(xiàng)體外受精試驗(yàn)的結(jié)果顯示，Endometrin可以提供一種高度有效的黃體酮釋藥方式，由此產(chǎn)生黃體期支持作用，后者業(yè)經(jīng)繼續(xù)妊娠和活生產(chǎn)率指標(biāo)衡量所證實(shí)。Endometrin不僅能夠簡(jiǎn)便地給藥并在子宮水平靶向釋藥，且其還能較黃體酮8%陰道用凝膠Crinone更快地達(dá)到更高的血清黃體酮濃度，從而使子宮內(nèi)膜盡快暴露在足夠黃體酮水平下以更適地為胚胎植入做好準(zhǔn)備。

一項(xiàng)在1 211例年齡在18～42歲間接受體外受精程序婦女中進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、開(kāi)放性、評(píng)價(jià)者盲法研究顯示，她們自取卵當(dāng)日開(kāi)始隨機(jī)接受一日2或3次Endometrin 100 mg、或活性對(duì)照劑Crinone凝膠90 mg/d治療，結(jié)果Endometrin 一日2和3次給藥組的繼續(xù)妊娠率分別為40%和44%；活生產(chǎn)率也高，分別是36.5%和39.7%。研究也發(fā)現(xiàn)各治療組間的耐受性相當(dāng)，副反應(yīng)發(fā)生率也無(wú)顯著差異。

4.4 醋酸雌二醇陰道環(huán)

Galen公司的醋酸雌二醇陰道環(huán)（商品名：Femring），用于治療絕經(jīng)引起的潮熱和陰道癥狀。Femring系一柔韌的自塞環(huán)，使用簡(jiǎn)便，1次塞入即可穩(wěn)定、持續(xù)地釋放雌二醇3個(gè)月。Femring有2種劑量規(guī)格：每日釋放醋酸雌二醇0.05或0.1 mg。

高達(dá)3/4的絕經(jīng)后婦女患有陰道癥狀如干燥、性交痛等。許多使用雌二醇片和貼片的婦女仍有陰道癥狀。Femring業(yè)經(jīng)臨床研究證明，它治療絕經(jīng)后婦女的潮熱和陰道癥狀有效，且患者舒適度、滿(mǎn)意度和可接受性都很高。

(收稿日期：2008-05-06）